50. МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ
 

1. Назовите и дайте определение синдромам множественной эндокринной не-оплазии (МЭН).
Существует 3 хорошо описанных наследственных полигландулярных расстройства, при которых несколько эндокринных желез одновременно подвергаются неопластической трансформации и становятся гиперфункциональными. Три нарушения, которые передаются генетически как аутосомно-доминантный признак, характеризуются ниже:
МЭН-1: гиперплазия или опухолевое перерождение паращитовидных желез, островков поджелудочной железы и гипофиза.
МЭН-2а: гиперплазия или опухолевое перерождение парафолликулярных клеток щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы), паращитовндных желез и мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома).
МЭН-26: гиперплазия или опухолевое перерождение парафолликулярных клеток щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы) или мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома) с сопутствующим развитием мукозной невромы.

2. Почему происходит поражение многих эндокринных органов при МЭН-синдромах?
Этот вопрос является предметом спора и продолжающихся исследований. Клетки, из которых состоят многие эндокринные органы, способны декарбоксилировать различные аминокислоты и превращать молекулы в амины или пептиды, которые действуют как гормоны или нейромедиаторы. Такие клетки классифицируются как APUD клетки (система захвата предшественников аминов и их декарбоксилирова-ние) и, как считают, имеют нейроэктодермальное происхождение. Клетки типа APUD содержат маркеры их общей нейроэндокринной природы, включая нейрон-специфическую энолазу и хромогранин А. Неопластическое перерождение APUD-клеток спустя долгое время после органогенеза завершается, возможно, благодаря наследственой утрате опухоль-подавляющего гена и/или мутации протоонкогена до миграции эктодермальных клеток в соответствующие ткани. Эта генетическая перестройка в ранних стадиях эмбрионального развития может объяснить более поздние одновременные неопластические изменения в таком большом числе различных тканей. Эта гипотеза, названная APUD-теорией, пока предварительная, но находит все большее число сторонников.

3. Что такое синдром Вермера?
Синдром Вермера - это название синдрома МЭН-1 по автору. В 1954 г Wermer первым описал связь гиперплазии паращитовидных желез, мультицентральных опухолей гипофиза и опухолей клеток поджелудочной железы у различных родственников. Синдром Вермера - наиболее частая форма МЭН, характеризуется высокой степенью пенетрантности; проявления его учащаются с возрастом. Распространенность синдрома колеблется от 0,02 до 0,2/1000. Хотя чаще опухолевое перерождение наблюдается в паращитовидных железах и поджелудочной железе, описаны гиперпластические адреналово-кортикадьные образования и узлы'в щитовидной железе. Карциноидные опухоли, в особенности поражающие органы, лежащие в области передней части пищеварительного тракта (вилочковая железа, легкое, желудок и двенадцатиперстная кишка), встречаются редко, но были описаны при МЭН-1 синдроме.

4. Подобен ли пшерпартиреоз при МЭН-1 спорадическому первичному ги-перпаратиреозу?
Нет. Гиперпаратиреоз, связанный с МЭН-1, является результатом гиперплазии всех четырех желез, тогда как спорадический первичный гиперпаратиреоз обычно характеризуется аденоматозньш изменением одной железы. Гиперпаратиреоз является наиболее частым и ранним проявлением МЭН-1, встречающимся в 80-95% случаев. Он описан у больных более раннего возраста - начиная с 17 лет - и развивается почти у всех больных с МЭН-1 в возрасте 40 лет.
Гиперплазия желез, пораженных МЭН-1, является результатом распространения клонов (поколений) множества клеток, тогда как спорадические паратиреоидные аденомы развиваются при активации клона (поколения) одной клетки. Оцисаны несколько групп мутагенных факторов в сыворотке больных с МЭН-1. Один из этих факторов потенцирует неопластическое преобразование в тканях паращитовидных желез. Продукция паратгормона гиперплазированными железами хоти и усилена, н'о легче подавляется повышением концентрации кальция в сыворотке, чем при спорадических аденомах, поскольку происхождение его различно. Осложнения МЭН-1 с гиперпаратиреозом подобны осложнениям спорадического гиперпаратиреоза, и включают почечнокаменную болезнь, остеопороз, изменения психического статуса и мышечную слабость. Лечение и спорадических аденом, и связанных с МЭН-1 ги-перплазированных желез - хирургическое.
При спорадическом первичном гиперпаратиреозе удаление одиночной аденомы приводит к излечению в 95% случаев. При связанной с МЭН-1 гиперплазией, по крайней мере, 3,5 гиперплазированных желез должны быть удалены для восстановления норт мального уровня кальция. Этого удается достичь после операции только у 75% больных, у 10-25% развивается гипопаратиреоз. К сожалению, остатки паращитовидных желез у больных с МЭН-1 имеют значительную тенденцию к регенерации, в 50% случаев развивается гиперкальциемия спустя 10 лет после операции. Эта частота рецидивов диктует отсрочку операции до появления осложнений гиперкальциемии или повышения количества гастрина, как обсуждается ниже.

5. Какого типа панкреатические опухоли обнаруживаются при МЭН-1 синдроме?
Опухолевое перерождение клеток островков поджелудочной железы является вторым, наиболее частым проявлением МЭН-1, встречающимся приблизительно в 80% случаев. Такие опухоли обычно мультицентричны и часто способны продуцировать несколько пептидов и биогенных аминов. По общему мнению, они идентифицируются на основе клинического синдрома, который вызывается доминирующим секреторным фактором. Для этой опухоли характерно прогрессирование - от гиперплазии до малигнизации с метастазами, что делает хирургическое лечение малоэффективным. Опухоль поджелудочной железы может расти из нормальных клеток островков (эутопические) или клеток, Которые в норме не содержатся в поджелужочной железе взрослого человека (эктопические).
Гастриномы - наиболее частые опухоли поджелудочной железы при МЭН-1 синдроме (58-78% случаев), являются эктопическими опухолями; G-клетки присутствуют только в поджелудочной железе плода. Наиболее чартая эндокринная панкреатическая опухоль, гастринома, может развиваться независимо от МЭН-1 (только у 15-48% всех больных с гастриномой позже обнаруживаются симптомы МЭН-1). Избыточная секреция гастрина этими опухолями вызывает продукцию соляной кислоты, в результате чего развиваются язвы двенадцатиперстной и тощей кишки и диарея. Продукция соляной кислоты превышает 15 ммоль/ч, уровни гастрина натощак - 300 пг/мл. Состояния или средства, которые стимулируют нормальную секрецию гастрина (гиперкальциемия) или прерывают нормальную секрецию соляной кислоты и обратную связь с G-клетками при повышении сывороточных уровней гастрина, включают ахлоргидрию, стеноз привратника, спазм привратника после операции по Бильрот-П, ваготомию, Н2-блокаторы или ингибиторы протонового насоса (омепра-зол). Гиперпаратиреоз (см. вопрос 4) может давать ложное повышение концентрации гастрина. Стимуляция секретином может помочь и дифференцировке гастриномы от других гастритических состояний: уровни гастрина у больных гастриномой увеличиваются, по крайней мере, до 200 пг/мл. Хирургическая резекция возможна только в 10-15% случаев. Лечение обычно основывается на применении Н2-блокаторов или омепразола. Более подробная информация о гастриномах приводится в главе 48.
Инсулиномы - вторые по частоте рпухоли клеток островков поджелудочной железы при МЭН-1 синдрому (20-36%) и являются также наиболее частыми опухолями эу-топического вида. Инсулиномы, связываемые с МЭН-1 синдромом, часто более злокачественны, чем спорадические опухоли. Приблизительно у 1-5% всех больных с инсулиномой в конце концов обнаруживается МЭН-1. Исчерпывающее обсуждение диагноза и лечения инсулином приводится в главе 48.
Панкреатические опухоли, реже связываемые с МЭН-1 синдромом, включают глю
кагономы, соматостатиномы и опухоли, секретирующие вазоактивный интестинальный полипептид. Сопровождающие их симптомы и лечение описаны также в главе 48.

6. Какие опухоли гипофиза связывают с МЭН-1?
Опухоли гипофиза встречаются в 50-70% случаев МЭН-1. Они могут развиваться при опухолевбм перерождении клеток переднего гипофиза с клональной экспансией в опухоль или при Избыточной стимуляции гипофиза гипоталамическими рилизинг-факторами, вырабатываемыми эктопически, которые выделяются карциноидами или клетками островков поджелудочной железы. Пролактиномы - наиболее частые опухоли гипофиза, связанные у МЭН-1, составляют 60% всех опухолей. Симптомы гиперпролактинемии являются третьим, наиболее частым проявлением МЭН-1. Эти опухоли типично мультицентричны, большие по размерам, но реагируют на введение стимуляторов дофамина, так же как и на бромокриптин. В ранних исследованиях многие опухоли гипофиза, описываемые как хромофобные аденомы, в действительности были пролактиномами, которые содержали скопления плохо окрашиваемых секреторных гранул. Пролактиномы также обсуждаются в главе 17.
Вторым часто встречающимся типом опухолей гипофиза является продуцирующая гормон роста опухоль, которую описывают у 20-30% больных. Избыточная продукция гормона роста приводит к появлению симптомов акромегалии. Эти опухоли часто мультицентричны и могут развиваться в результате секреции гормон-роста-рилизинг фактора панкреатическими или карциноидными опухолями. Диагноз и лечение обсуждаются в главе 18. И, наконец, АКТГ-прОдуцирующие опухоли, приводящие к развитию синдрома Кушинга, могут сопровождать МЭН-1. Такие опухоли появляются в результате неопластического перерождения гипофиза или высвобождения кортикотропин-рилизинг гормона панкреатическими или карциноидными опухолями. Диагноз и лечение описываются в главе 20.

7. Что вызывает МЭН-1?
Комбинированное изучение опухолевых карт и связей указало на место генома в длинном плече хромосомы 11 (1_q13) как генетического локуса, который вызывает МЭН-1 синдром. Этот локус может кодировать супрессирующий опухоль ген, который в норме координирует репродукцию клеток. Пробанд наследует аллель, предрасполагающую к МЭН-1, от пораженного родителя, тогда как нормальная аллель приходит от непораженного родителя. Когда позже соматическая мутация инакти-вирует нормальную аллель, подавляющая функция утрачивается, что позволяет развиться гиперплазии. Этот участок называется МЭН-1 геном.

8. Как нужно-обследовать родственников после выявления пробанда?
Первыми должны быть идентифицированы бессимптомные носители генетического дефекта, затем определяется распространенность поражения органов. Как говорилось выше, делеция 1_q13 хромосомы очевидна у родителей с МЭН-1, что может быть использовано для выявления этого нарушения в дальнейшем. Пока эта методика широко не используется. Периодические измерения содержания гормонов, связываемых с данным состоянием, являются Наилучшей альтернативой для выявления заболевания у пораженных родственников. Проявления МЭН-1 синдрома редко встречаются раньше 15 лет, поэтому лиц из группы риска не следует подвергать эндокринологическому обследованию раньше этого возраста. Почти у всех лиц из группы риска заболевание развивается к 40 годам; обследование не является необходимым для лиц старше 50 лет, у которых ранее не выявлялись признаки заболевания.
Так как гиперпаратиреоз может быть первым проявлением МЭН-1 синдрома, наилучшими тестами при обследовании для выявления бессимптомных носителей считают определение концентрации сывороточного кальция и паратиреоидного гормона. Состояние предполагаемого носительства устанавливается по биохимическому доказательству гиперпаратиреоза у пораженных родственников. Затем обследование должно быть сосредоточено на выявлении поражения поджелудочной железы и гипофиза. Наличие гастриномы выявляют по сывороточному содержанию гастрина, тогда как повышенные концентрации пролактина указывают на заболевание гипофиза, в особенности у женщин. Последние два теста наиболее информативны лишь при выявлении заболевания и не должны применяться для предварительного обследования родственников (если нет симптомов гипергастринемии или выявлена пролактинома). Частота проведения исследований изучена недостаточно, но рекомендуются интервалы от 2 до 5 лет.

9. Что такое синдром Сиппла?
Синдром Сиппла - это второе название МЭН-2а. В 1961 г Sipple описал нескольких родственников с медуллярной карциномой щитовидной железы, феохромоцитомой и гиперпаратиреозом. Этот синдром является врожденным аутосомно-доминантным дефектом и проявляется высокой степенью вариабельности и пенетрантности. Встречается реже, чем синдром МЭН-1.

10. Похожа ли форма медуллярной карциномы щитовидной железы (МКЩЖ), связанная с МЭН-2а, на спорадическую форму МКЩЖ?
Нет. МКЩЖ развивается при злокачественном перерождении парафолликулярных клеток (или С-клеток), которые в норме выделяют кальцитонин и распространены по всей железе. МКЩЖ составляет менее 5% всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Спорадическая форма МКЩЖ, как описано в главе 33, встречается более часто (75%) и бывает в виде единичной опухоли (меньше 20%), метастазирует в регионарные лимфатические узлы, печень, кости и легкие в ранние сроки болезни. Метастазы могут встречаться при размере первичной Опухоли менее 1 см в диаметре. Спорадическая МКЩЖ встречается чаще в популяции пожилых людей (пиковый возраст 40-60 лет), обычно локализуется в верхних 2/3 железы.
МКЩЖ при МЭН-2а, с другой стороны, является мультицентричной (90% в момент постановки диагноза) и встречается в более молодом возрасте (даже в 2 года), но имеет лучший прогноз, чем спорадическая форма. МКЩЖ встречается почти в 95% всех случаев МЭН-2а и является обычно первой появляющейся опухолью. Кальцитонин или другие пептиды, выделяющиеся опухолью, могут вызывать секреторную диарею, наблюдающуюся у 4-7% больных в момент установления диагноза, но она развивается у 25-30% в процессе заболевания. Характерным для МЭН-2а является прогрессивный рост парафолликулярных клеток через состояние С-клеточной гиперплазии до ноду-лярной гиперплазии и злокачественной дегенерации в течение различного периода времени. Крайне важно, чтобы диагноз был поставлен пациенту из группы риска на стадии С-клеточной гиперплазии, полная тиреоидэктомия может предотвратить злокачественную дегенерацию и метастазы. Определение С-клеточной гиперплазии облегчается при проведении теста стимуляции пентагастрином. МКЩЖ также выделяет пептиды и гормоны, обычно не вырабатывающиеся парафолликулярными клетками, включая соматостатин, ТРГ, вазоактивный интестинальный пептид, про-опиомеланокортин, карциноэмбриональный антиген и нейротензин.

11. Если МКЩЖ является наиболее частой опухолью, сопровождающей МЭН-2а, какая опухоль является второй по частоте?
Феохромоцитома встречается в 50-70% случаев МЭН-2а и является двусторонней у 84% больных. В отличие от спорадической формы, феохромоцитома, сопровождающая МЭН-2а, секретирует большее количество адреналина. Поэтому гипертен-зия наблюдается реже, экскреция катехоламинов с мочой может быть выше нормы в более поздние сроки заболевания. Показано хирургическое лечение, но необходимость в резекции надпочечников противоположной стороны является спорной, в 50% случаев в них развивается феохромоцитома в ближайшие 10 лет после операции. Диагностика и ведение больных с феохромоцитомами обсуждаются в главе 24.

12. Подобен ли гиперпаратиреоз, сопровождающий МЭН-2а, обнаруживаемому при МЭН-1?
Да. Но он встречается значительно реже, только в 40% случаев. В сыворотке больных не описан мутагеный фактор (как при МЭН-1).

13. Что является генетической основой синдрома МЭН-2а?
Генетическая основа синдрома МЭН-2а изучена значительно меньше, чем МЭН-1. Начальный анализ связей указал на частичную делецию 20-й хромосомы, что обнаруживается не у всех родственников. За этими исследованиями были проведены разработки, которые указали на связь с локусом 10-й хромосомы, однако делеции в этой точке обнаружено не было. Совсем недавно у нескольких родственников были Описаны точечные мутаций в RET-протоонкогенном кодировании для трансмембранной тирозинкиназы при МЭН-2а, что может объяснить неопластическую активность. Эти находки ждут подтверждения.

14. Как должны быть обследованы родственники после' выявления пробанда с МЭН-2а?
Как отмечено в вопросе 8, начальное обследование состоит в дифференцировании носителей генов непораженных членов семьи и последующего описания поражения органов у пробандов. Когда генетическая основа МЭН-2а будет определена и станет возможным анализ генома, первоначальное обследование будет относительно простым. В настоящее время для установления носительства гена должны быть оценены гормональные маркеры самых ранних составляющих синдромов.
Поскольку МКЩЖ обычно бывает первым проявлением МЭН-2а, и так как С-кле-точная гиперплазия описана у новорожденных и редко встречайся после 35 лет, все члены семьи и родственники должны быть обследованы с помощью теста со стимуляцией пентагастрином ежегодно до возраста 35-50 лет. Так как МЭП-2а ассоциированная феохромоцитома может вырабатывать большие количества адреналина, что не вызывает гипертензии, надо собирать 1 раз в год мочу для определения количества катехоламинов. Необходимо оценивать сывороточное содержание кальция каждые 2 года. Как только наличие синдрома будет устанорлено, на протяжении всей жизни нужно проводить исследование функции надпочечников и паращито-видных желез.

15. Что входит в синдром МЭН-26?
Синдром МЭН-26 ассоциируется с МКЩЖ, фсохромоцитомой и множественными мукозпыми нейромами у пробандов или родственников. Гиперпаратиреоз не связывают с МЭН-26 Этот синдром встречается реже, чем МЭН-2а и чаще спорадически, чем семейная форма. Если синдром наследуется, то передайся как аут осомно-доми-нантный признак. Обнаружение множественных мукозных гпейром на дистальной части языка, губах и по ходу желудочно-кишечного тракта должно всегда настораживать относительно большой вероятности МЭН-26. Другие проявления включают марфапоподобный habitus при отсутствии эктопии хрусталика и ацевризмы аорты, гипертрофии нервов роговицы и патологии эпифизов бедра.
МКЩЖ связана с этим синдромом более тесно, чем другие формы; у новорожденных описаны метастатические поражения. Из-за тенденции к развитию ранних метастазов многие считают, что нужно избегать провоцирующих тестов у детей с этим син' дромом, и что они должны подвергнуться тотальной тиреоидэктомии, как только могут перенести операцию. Феохромоцитомы встречаются почти у половины всех больных, и клиййческое течение их подобно таковым при МЭН-2а синдроме Общая смертность при МЭН-26 значительно выше, средний возраст умерших больных с МЭН-2а около 60 лет, тогда как у больных с МЭН-26 - 30 лет
О генетической основе МЭН-26 известно гораздо меньше, но показано, что страдает тот же локус 10 хромосомы, о котором сообщалось при МЭН-2а Исследования со стимуляцией пентагастрином при МКЩЖ должны проводиться с рождения в течение всей жизни, если тиреопдэктомия откладывается Обследование на феохромо-цитому должно начинаться в 5 лет и продолжаться в течение всей жизни

16. Какова причина МЭН 26?
Более, чем у 95% родственников выявлена мутация RET протоонкогена в кодоне 918 (экзон 16) Этот онкоген кодирует замену метионина на треонин, в результате чего происходит активация внутренней шрозинкиназной части такого же рецептора, как и при МЭН 2а

17. Изменились ли проявления и прогноз при синдромах МЭН со времени их первого описания?
Да Когда МЭН-синдромы были впервые описаны, большинство больных обраща
лось с поражением всех вышеупомянутых органов, диагностические озможности были ограничены В настоящее время ранний диа! ноз у пробанда и полное обследование родственников может позволить выявить гиперплазию и провести срочное хирургическое профилактическое вмешательство или консервативное лечение, что снизит заболеваемость и смертностъ