55. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
 

1. Какие известны генетические синдромы гормональной резистентности?
Хорошо описаны синдромы резистентности к инсулину, тиреоидным гормонам, пара-тиреоидному гормону (ПТГ), витамину D, андрогенам, кортизону, вазопрессину и гормону роста.

2. Что вызывает резистентность к инсулину?
Резистентность к инсулину может быть результатом различных генетических аномалий. Пререцепторные нарушения включают генетические мутации, поражающие проинсулиновую и инсулиновую молекулы, и аутоантитела к циркулирующему инсулину и инсулиновым рецепторам. Рецепторные нарушения возникают вследствие множественных генетических мутаций, ингибирующих рецепторы инсулина. Пострецепторные нарушения включают мутации, повреждающие инсулин-рецепторпый субстрат, транспортеры глюкозы и ферменты, участвующие во внутриклеточном метаболизме глюкозы.

3. Каковы проявления инсулинрезистентности?
Инсулиновая резистентность характеризуется нормальным или повышенным уровнем глюкозы в плазме крови при умеренном или значительном повышении концентрации инсулина в сыворотке. Больные могут не предъявлять жалоб; у них может быть сахарный диабет. Возможны также сопутствующие ожирение, acanthosis nigr-cans, избыточная секреция апдрогенов.

4. Какую роль играет инсулиновая резистентность в развитии атеросклероза?
Легкие и средней тяжести формы резистентности к инсулину, которые, вероятно, являются наследственными, обычно сопровождаются выраженной гипертензией, повышенным уровнем сывороточных триглицеридов, сниженной концентрацией сывороточных ЛПВП-холестерина и наличием плотных ЛПНП-частиц. Обозначаемая как синдром X, эта комбинация метаболических факторов с риском развития ИБС является особенно атерогенной.

5. Что вызывает синдром резистентности к тиреоидным гормонам?
Генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам возникает чаще всего в результате генетических мутаций, которые поражают Тз-связывающий участок рецептора гормона и приводят к уменьшению сродства связей. Система обратной связи при резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам приводит к гиперсекреции ТТГ ТРГ, который, в свою очередь, стимулирует избыточную продукцию Тз и T₄ Симптоматического тиреотоксикоза при этом не бывает из-за резистентности периферических тканей.

6. Каковы клинические проявления резистентности к тиреоидным гормонам?
У больных с синдромом резистентности клинические симптомы отсутствуют или имеются признаки гипотиреоза, но концентрации Тз и T₄ повышены, и определяется не соответствующий этому нормальный или повышенный уровень ТТГ. Иногда этот синдром сопровождается расстройством типа "гиперактивность-недостаточное внимание", низким интеллектуальным коэффициентом, снижением слуха и заболеваниями сердца.

7. Каковы причины синдрома резистентности к паратиреоидному гормону?
ПТГ-рецепторы нормальны, но пострецепторная сигнализация неэффективна, в основном, из-за генетической мутации Gs-протеина, который образует пару с ПТГ-ре-цептором по отношению к циклическому аденозинмонофосфату. В некоторых случаях синдром возникает при нарушениях в других участках метаболических "сигнальных" путей. Недостаточное действие ПТГ вызывает гипокальциемию и гиперфосфатемию, несмотря на повышенное содержание гормона в сыворотке крови. Это нарушение называют также псевдогипопаратиреозом.

8. Каковы клинические проявления резистентности к паратиреоидному гормону?
Больные часто невысокого роста, имеют короткие фаланги III и IV пальцев, каль-цификацию базальных ганглиев и страдают умственной отсталостью. Биохимически определяется низкая концентрация сывороточного кальция, высокая - фосфора и от умеренного до значительного повышение уровня ПТГ.

9. Что вызывает синдром резистентности к витамину D?
Основными причинами являются врожденная недостаточность а-1-гидроксилазы (ВН-1-Г) и врожденная резистентность к 1,25 -дигидроксивитамину D (ВРВД). ВН-1-Г вызывается генетическими мутациями, поражающими почечный фермент, который конвертирует 25-гидроксивитамин D в 1,25-дигидроксивитамин D. ВРВД возникает вследствие мутаций, повреждающих рецепторы витамина D. Третье состояние - это врожденный гипофосфатемический рахит, который раньше обозначался как "витамин D-резистентный рахит"; доминирующей причиной является потеря почками фосфатов.

10. Каковы проявления резистентности к витамину D?
ВН-1-Г и ВРВД характеризуются невысоким ростом, рахитом и мышечной слабостью, у больных ВРВД может быть также алопеция. Биохимическими исследованиями при этих нарушениях выявляются гипокальциемия, гипофосфатемия, повышенные уровни сывороточного ПТГ. Концентрации 1,25 дигидроксивитамина D при ВН-1-Г низкие, при ВРВД - повышенные.

11. Каковы причины синдромов резистентности к андрогенам?
Существуют 2 основных категории синдромов резистентности к андрогенам. Генетические мутации, повреждающие рецепторы к андрогенам, вызывают частичную или полную резистентность к андрогенам во всех тканях; полная резистентность к андрогенам обозначается как тестикулярная феминизация. Недостаточность 5-а-ре-дуктазы, преобразующей тестостерон в дегидротестостерон (ДГТ), вызывает резистентность к андрогенам только в ДГТ-зависимых тканях, таких как наружные половые органы.

12. Каковы клинические проявления резистентности к андрогенам?
В зависимости от их тяжести, аномалии рецепторов к андрогенам вызывают различные нарушения - от простой олигоспермии до двуполых гениталий и до фенотипически нормально выглядящей женщины, у которой отсутствуют менструации (тестикулярная феминизация). Тестирование гормонов выявляет нормальное содержание или повышение содержания тестостерона в пределах мужского фенотипа и повышенные концентрации ЛГ в сыворотке. Недостаточность 5-а-редуктазы определяет фенотипически женский тип или двуполый тип гениталий, которые подвергаются маскулинизации в период половой зрелости, когда резко возрастает секреция тестостерона.

13. Каковы причины синдрома резистентности к кортизолу?
Синдромы резистентности к кортизолу появляются вследствие генетических мутаций, повреждающих рецепторы к кортизолу. Дефицит нормальных рецепторов к кортизолу в ЦНС приводит к безрезультатному подавлению секреции АКТГ кор-тизолом. Гиперсекреция АКТГ стимулирует повышенную выработку надпочечниками кортизола, альдостерона и андрогенов. Однако из-за нарушенной функции рецепторов кортизола организм реагирует только на избыток альдостерона и андрогенов.

14. Каковы клинические проявления резистентности к кортизолу?
У мужчин часто наблюдается гипертензия, тогда как у женщин может развиваться гипертензия и гирсутизм с или без вирилизации. Уровни кортизола, альдостерона и тестостерона повышены, тогда как содержание АКТГ несоответственно нормально или высокое.

15. Что вызывает резистентность к вазопрессину?
Резистентность к вазопрессину была обнаружена как результат генетических мутаций, повреждающих рецепторы вазопрессина в почках, хотя у некоторых больных могут быть аномалии Gs-протеина, который образует пару с рецепторами, активируя цАМФ. В любом случае результатом этих нарушений является неспособность почечных канальцев задерживать воду в ответ на вазопрессин. Это состояние также называется врожденным нефрогенным несахарным диабетом.

16. Каковы клинические проявления резистентности к вазопрессину?
У больных вскоре после рождения появляется полиурия. Увеличенное выделение мочи не удается снизить отказом от питья воды или введением вазопрессина. Если есть методы тестирования, то обнаруживаются повышенные уровни вазопрессина. При неадекватном приеме жидкости может развиться тяжелое обезвоживание.

17. Что вызывает синдром резистентности к гормону роста?
Наиболее изученное состояние - карликовость Ларона - возникает при генетических мутациях, повреждающих рецепторы гормона роста. В результате этого гормон роста не способен стимулировать выработку в печени инсулиноподобного фактора роста, который является основным гормоном, определяющим периферический рост.

18. Каковы клинические проявления резистентности к гормону роста?
Больные характеризуются задержкой роста от средней до тяжелой степени. Концентрации гормона роста в сыворотке повышены, а значения инсулиноподобного фактора роста низкие.