8. ОЖИРЕНИЕ

1. Что такое ожирение?
Ожирение характеризуется степенью избыточного веса, ассоциированной с ростом заболеваемости и смертности. Понятие "идеальной массы тела" берет начало от исследования Муниципального страхования жизни. Эти исследования продемонстрировали J-образную связь между массой тела и смертностью. В популяциях с весом больше или меньше определенного был выявлен повышенный индекс смертности. Понятие идеальной массы тела впоследствии обсуждалось. Недавние исследования показывают, что увеличение смертности, наблюдаемое у пациентов с низким весом, было связано с курением (вес у курильщиков меньше, чем у некурящих) и предшествующим раком, не установленным на более ранних стадиях. Более новые исследования продемонстрировали, что связь между массой тела и смертностью, по существу, линейная при учете предсуществующих заболеваний и курения. Эта связь была показана на крупных когортах женщин в Исследовании Здоровья Медицинских Сестер и Исследовании, проведенном у выпускников Гавардского университета.

2. Как лучше всего определить, имеется ли у человека значительное смеицинской точки зрения ожирение?
Несмотря на то, что визуальный осмотр и общий вес тела дают оценку степени ожирения, все же простым измерением, которое коррелирует с более сложными методами измерения ожирения, является индекс массы тела (ИМТ).
ИМТ рассчитывается следующим образом:

ИМТ = вес (кг) / рост² (метры)

Приводимая ниже таблица использует такие величины как рост (метры) и вес (кг) пациента для определения ИМТ. Идеальное значение ИМТ - менее 25. 25-26,9 - избыточный вес; 27-29,9 - ожирение; 30-34,9 - умеренное ожирение; 35-39,9 - резко выраженное ожирение; > 40 - патологическое ожирение. Значения ИМТ выше 25 коррелируют с увеличением заболеваемости и смертности.

3. Какие последствия на здоровье оказывает ожирение?
Ожирение явно связано с некоторыми из наиболее распространенных заболеваний в современном обществе, включающих сахарный диабет, гипертензию, гиперлипиде-мию, ишемическую болезнь сердца, дегенеративный артрит, холецистит, раки эндометрия, молочной железы, предстательной железы и толстой кишки. Заболеваемость при этих нозологиях непреклонно растет с увеличением массы тела (см. схему ниже). Неожиданным оказывается рост риска даже при небольшом увеличении веса. Риск также увеличивается с возрастом и при наличии наследственности по этим заболеваниям.

Рис. 1.15 Индекс массы тела и риск гипертензии. (Канадские рекомендации для врачей по нормализации массы тела. Н39-134 1989Е; 1988:69)

Рис. 1.16 Индекс массы тела и риск ишемической болезни сердца

Рис. 1.17 Индекс массы тела и риск диабета. (Из Knowler WC и соавт.: Am J Epidemiol 113:144-156,1981, с разрешения)

4. Каковы экономические последствия ожирения?
В 1980 году насчитывалось 34 млн тучных американцев. Общие издержки, связанные с ожирением, составили в 1986 году 39,3 млрд долларов, или 5,5% государственных расходов на здравоохранение в указанном году. Сюда входят 22,2 млрд долларов, затраченные на сердечно-сосудистые заболевания, 11,3 млрд на диабет, 1,5 млрд на гипертензию и 1,9 млрд на рак молочной железы и ободочной кишки. Эта цифра не включает затрат на лечение мышечно-скелетиых нарушений, которые могут почти удвоить общую цифру. Кроме того, потери в заработной плате и производительности труда, приписываемые ожирению, достигают 20 млрд долларов в год.

5. Каковы психосоциальные последствия ожирения?
Распространены реактивная депрессия и тревога, связанные с ожирением. Тучный человек может страдать от дискриминации, которая и далее затрудняет социальные взаимоотношения и способствует формированию плохого представления о самом себе. В недавно проведенном исследовании сравнивали состояние подростков, страдающих ожирением, и подростков с другими хроническими заболеваниями. Наблюдение за обеими группами продолжалось в течение 7 лет. В конце этого периода у женщин, страдающих ожирением, вероятность выйти замуж оказалась на 20% меньше, годовой доход - на 6700 долларов ниже, а бедных было на 10% больше, чем в контрольной группе. Этот эффект не зависел от исходного социально-экономичес--кого положения и числа баллов теста на выявление способностей.

6. Насколько распространено ожирение?
В Соединенных Штатах ожирение достигло эпидемических пропорций. Большинство последних исследований по распространенности ожирения в Соединенных Штатах (National Health and Nutrition Examination Survey [N-HANES III]), поддерживаемое федеральным правительством, в 1990 г. продемонстрировало, что треть взрослого населения Америки имеют избыточный вес (определялся, как 20% от идеальной массы тела). N-HANES исследование продемонстрировало, что, несмотря на накопление знаний о низкокалорийных продуктах с малым содержанием жиров и участие в регулярных физических упражнениях, распространенность ожирения стойко выросла за последние 30 лет.

7. Каковы причины ожирения?
Регуляция массы тела - комплексный процесс с множественными взаимодействующими системами, контролирующими поступление калорий, белков, жиров и углеводов, энергетический расход и метаболизм. Модели ожирения на мышах показали новые и фундаментальные стороны механизмов, участвующих в регуляции массы тела, и помогли внести изменения в представления об ожирении человека. Профессионалы все более рассматривают ожирение как хроническое метаболическое заболевание наподобие диабета или гипертензии. Эта модель требует изменений предыдущих широко распространенных представлений о том, что ожирение - просто косметическая или поведенческая проблема. Хотя идентифицированы многие новые гены, продукты кбторых включаются в регуляцию массы тела, важно не забывать общие механизмы. Сейчас существует тенденция найти единственный ген, отвечающий за комплексную метаболическую проблему,
В развитии ожирения существует период положительного энергетического баланса; это происходит в результате превышения энергетического поступления над энергетическим расходом. К тому же, должен существовать пищевой источник углеводов, которые в конечном счете в избыточном количестве накапливаются в жировой ткани как триглицериды. Для этого процесса должны произойти изменения в комплексной системе, регулирующей вес и строение тела, в конечном счете ведущие к новому устойчивому состоянию. Поддержание энергетического баланса - одна из важнейших задач организма. С 20 до 60 лет человек в среднем съедает более 32 тонн пищи. Установившийся отрицательный дисбаланс между поступлением и расходом энергии - потенциально угрожающее жизни состояние. Для поддержания энергетического баланса организм должен оценивать энергетические запасы, питательные компоненты диеты, определять, находится ли организм в отрицательном энергетическом состоянии или энергетическом балансе и регулировать уровни гормонов, энергетический расход, поступление питательных веществ и пищевое поведение в ответ на эти показатели. Эти звенья огромного комплекса включают тысячи генов.

8. Вызывают ли патологические гены ожирение?
Распространенность ожирения драматически увеличилась в последние 60 лет, в то время, как почти не было изменений в человеческом генотипе. Проблема ожирения представляет классическое взаимодействие между генами и окружающей средой. Гены, участвующие в регуляции массы тела, появились где-то между 200 000 и 1 миллионом лет назад. Факторы окружающей среды, контролирующие восприимчивость питательных веществ и физическую активность, были совершенно другими в то время. Учитывая сложность ситуации, трудно даже представить, как начать поиск нужного гена. План действия можно разделить на несколько положений.

1. Клонирование генов от моногенных моделей ожирения у грызунов.
   
2. Предполагается, что поврежденный ген оказывает влияние на обмен веществ и вес тела. Делеция генов может происходить методом "выбивания", или тканеспе-цифическая экспрессия может быть повреждена получением трансгенной мыши с уникальной молекулярной конструкцией нужного гена.
   
3. Скрининг генов-кандидатов для ассоциаций или связей с фенотипом ожирения.
   
4. Стратегии широкого скрининга генома.

Такие усилия не только приведут к определению физиологических механизмов, лежащих в основе развития ожирения, но и помогут выявить новые задачи терапии.

9. Что такое моногенные модели ожирения у мышей?
Существует пять моногенных моделей ожирения у мышей: тучные (ob), диабетические (db), agouti (желтые), бочкообразные (tub) и жирные. Были клонированы патологические в этих моделях гены,
Тучные/лептиновые мыши. Ob мышь - модель ожирения, впервые описанная в 1950 г. Тучный фенотип передается аутосомно-рециссивным методом. Парабиоти-ческие эксперименты предположили, что нормальная мышь становится тучной при питании через трубочку, питании глютаматом натрия (ГН), или повреждении вент-ромедиальных гипоталамических ядер, ведущем к выработке гуморального сигнала, снижающего питание у парабиотического партнера. Парабиоз ob мыши с нормальной, однако, снижал потребление ею пищи и массу тела. Этот эксперимент показал, что ob мышь страдает генетическим расстройством, приводящим к неэффективной продукции гуморального фактора, снижающего питание в ответ на ожирение. В 1994 г. последовательность ob гена была описана. С тех пор был идентифицирован белок - продукт гена, названный лептин от греческого слова leptos (тонкий). В настоящее время ясно, что лептин - гормон, секретируемый жировой тканью в соответствии с массой тела. У ob мышей назначение лептина приводит к снижению массы тела посредством уменьшения приема пищи и увеличения энергетического расхода. При ожирении происходит значительная потеря массы тела, при малой массе потеря происходит незначительная. Лептин также вырабатывается в организме человека. Однако было всего один или два случая из тысяч обследованных индивидуумов, когда дефицит лептина выступал в качестве причины ожирения людей. Вместо этого, многие исследователи полагают, что уровень лептина у тучных людей повышен в сравнении с худыми; это показывает, что ожирение у человека связано скорее с ре-зистентностыо лептина, чем с его дефицитом. Уровень лептина снижается при продолжительном голодании, но состав питательных компонентов в рационе на него не влияет. Резистентность к экзогенному лептину вместе с ожирением может быть индуцирована у крыс питанием с высоким содержанием жиров. Уровень лептина ниже у ВИЧ-положительных пациентов и больных анорексией, теряющих вес; он снижается у тучных пациентов по мере снижения жировой массы. Считается, что лептин - надежный маркер общего ожирения и заметно коррелирует с другими маркерами жировой ткани. Большое количество лептина циркулирует в плазме в связанном с белками состоянии. У тучных людей отмечается повышенный уровень свободного лептина. В популяционных исследованиях отмечалась значительная вариабельность уровня лептина вне зависимости от количества жира. Многие исследования проде-'! монстрировали, что уровень лептина выше у женщин, чем у мужчин и снижается с1 возрастом.
Недавно привлекла внимание другая роль лептина: регуляция репродуктивной системы. Давно известно, что значительное снижение жировой ткани препятствует нормальной репродуктивной функции. Некоторые исследователи предположили, что лептин меньше эволюционировал как гормон сытости и больше как сигнал для репродуктивной системы об адекватном запасе энергии. В этой связи интересно заметить, что ob мыши бесплодны, а фертильность восстанавливается при назначении лептина. В соответствии с этим последние наблюдения показали, что уровень лептина повышается только перед началом полового созревания у мышей, и что время полового созревания можно ускорить назначением экзогенного лептина.
Мыши с диабетом. Другая аутосомно-рецессивная модель ожирения - db мыши. У этих мышей развивается ожирение и диабет. При парабиотических опытах при соединении db мыши с нормальной, снижения веса у первой не происходило. Эти эксперименты позволили предположить, что db мыши вырабатывают циркулирующий фактор сытости, но имеют дефект рецептора к нему. В 1995 г. были идентифицированы формы лептиновых рецепторов с измененным сплайсингом. Эти белки можно разделить на короткие и длинные формы. Длинная форма содержит одиночный домен, расположенный на мембране и относится к классу I семейства цитоки-новых рецепторов. Короткая форма содержит один небольшой внутриклеточный домен и служит как носитель или транспортный протеин, облегчающий перенос лептина через гемато-энцефалический барьер. Большое количество исследований позволило предположить, что резистентность к лептину при ожирении может быть вызвана снижением транспорта лептина в мозг. Свидетельство в подтверждение этой гипотезы было получено при демонстрации на крысах с ожирением, вызванным богатой жирами пищей: они были чувствительны к лептину, вводимому в латеральные желудочки, но резистентны к вводимому в периферический кровоток лептину. Снижение показателя концентрации лептина в цереброспинальной жидкости и плазме было отмечено и у тучных людей. В связи с этим стало ясно, что лептин в норме воздействует на центральную нервную систему, вероятно, через короткие формы рецепторов к лептину, где он взаимодействует с длинными формами лептиновых рецепторов в гипоталамусе. В результате этого взаимодействия происходит снижение регуляции экспрессии нейропептида Y, вследствие чего, как предполагается, происходит уменьшение приема пищи. Наверное, наиболее широко изученной моделью ожирения у грызунов является жирная крыса Цукера (fa). Эта моиогенная аутосомно-рецессивная форма ожирения также связана с мутацией лептинового рецептора.
Agouti (желтые) мыши. Получили свое название благодаря желтому окрасу, являющемуся одной из отличительных черт. Фенотип этих мышей был впервые подробно описан в 1927 г. Помимо желтого меха, agouti мыши также отличаются ожирением и гиперинсулинизмом. Дефект гена у этой модели мышей был идентифицирован и связан с пептидом, конкурирующим с альфа-меланокортином (МК) за связывание с МК рецепторами. В норме белок-продукт этого гена предотвращает связывание МК с рецептором, посредством этого происходит смена пигментации от черного к желтому. Когда происходит полная экспрессия agouti, развивается ожирение. Идентификация этого патогенеза осветила роль МК рецепторов, в частности MC4R подтипа, в регуляции массы тела. Человеческий гомолог agouti был выделен, но не идентифицирован как причина ожирения у людей.
Бочкообразные мыши (tub). Моногенная модель ожирения мышей, существенно отличающаяся от ob и db. В отличие от раннего тяжелого ожирения, наблюдаемого у ob и db, tub ожирение имеет более позднее начало и меньшую выраженность. Оно ассоциируется с нарушением толерантности к глюкозе, дегенерацией сетчатки и ней-росенсорной тугоухостыо. С этой моделью схожи редкие генетические формы ожирения у человека, такие, как синдром Барде-Бидля (ожирение, полидактилия и пигментный ретинит). Ген, ответственный за развитие данной модели ожирения у мышей, был клонирован, и кодирует белок, по структуре сходный с фосфодиэстеразой. М РНК (матричная РНК) экспрессируется в значительных количествах в гипоталамусе и яичках. Было предположено, что мутантные формы этой молекулы способствуют клеточному апоптозу в гипоталамусе и тестикулярной ткани. Связи с человеческим ожирением идентифицировано не было.
Жирные мыши. Жирные мыши - наименее изученная модель ожирения у мышей. Молекулярный дефект был идентифицирован, и расположен на 8 хромосоме. Дефект связан с карбоксипептидазой, расщепляющей проинсулин на инсулин. Замещение одной аминокислоты в этом ферменте может снижать конверсию нрогормона в его активную форму. Предполагается, что физиологический дефект образования про-гормона виновен в развитии фенотипа ожирения.

10. Что такое трансгенные модели ожирения на мышах?
Другой стратегией, используемой исследователями для определения роли различных генов и их продуктов в регуляции веса, является создание трансгенных мышей. Ген, которому отводится важная роль в регуляции веса, отбирается в качестве кандидата, и его экспрессия нарушается по намеченному плану. Уровень экспрессии можно повысить присоединением более сильного или регулирующего промотора к изначальной структуре гена, а уменьшить - так называемым методом "выбивания" и прицельной техникой. Напротив, присоединение тканеспецифического промотора может изменять тканеспецифическую экспрессию гена. Если в результате развивается ожирение, это означает, что данный ген, экспрессированпый в определенном количестве в определенной ткани, играет важную роль в установлении веса. Вышесказанное может быть проиллюстрировано следующим образом.
  1. Мыши с прицельным удалением бурой жировой ткани (БЖТ) избыточно потребляют пищу и становятся тучными, БЖТ регулирует температуру тела у находящихся в зимней спячке животных путем накопления и выработки тепловой энергии. Результаты этих трансгепных исследований показали важность БЖТ в поддержании веса у мышей. Они также продемонстрировали интеграцию потребления и расхода энергии.
  2. Мыши с прицельной инактивацией разобщающего протеина 1 (РСП-1) не являются жирными. РСП-1 - белок, вырабатываемый в БЖТ, разобщает окислительное фосфорилирование с продукцией аденозинтрифосфата (АТФ). В результате этого процесса происходит выделение большого количества тепла. Результаты этого исследования показали, что к ожирению более склонны мыши с недостатком БЖТ, чем только с дефицитом РСП-1.
  3. Были произведены ob мыши с недостатком нейропептида Y (нп?) путем спаривания мышей с нпУ-дефицитом и ob мышей. Потомство не достигало такого значительного веса, как ob мыши. Этот результат показал, что ожирение у ob мышей по крайней мере зависит от нормальной экспрессии нп?. Исследование продемонстрировало, как двойные мутанты могут быть использованы для анализа роли множественных генов в предполагаемом патогенезе.
  4. При избыточной экспрессии agouti белка при трансгенном способе получаются желтые мыши с ожирением. Находка ясно продемонстрировала патогенетическую роль agouti белка в ожирении.
  5. При инактивации МК-4 рецептора (МК4-Р) целевым геном получают мышей с развивающимися во взрослом возрасте ожирением, гиперинсулинемией и гипергликемией, сходных с agouti моделью ожирения. Эти исследования показали влияние МК4-Р на регуляцию массы тела и ожирения посредством agouti белка.
  6. Мыши с экспрессией РСП-1 гена в белой жировой ткани, управляемой ар2 (белок, связывающий жирные кислоты) промотором, снижает уровень ожирения.
  7. Избыточная экспрессия альфа!-адренорецепторов в жировой ткани, управляемая ар2 промотором, у трансгенных мышей повышает липолиз и резистентность к ожирению, индуцируемому питанием.
  8. Трансгенные мыши были получены с помощью металлотионин-la-управляющего гормоном роста трансгена. Этот тип промотора позволяет включить и выключить интересующий ген добавлением в питьевую воду сульфата цинка. Если гормон роста экспрессируется, пока мышь молодая, то при выключении гена в более старшем возрасте развивается ожирение. Эта модель показывает, как экспрессия данного гена в течение различных периодов развития может изменять массу тела.

Этот перечень трансгенных моделей, показывающих изменение массы и строения тела, ни в коем случае не является всеобъемлющим, но он демонстрирует пользу трансгенного подхода в изучении патогенетических механизмов, играющих роль в регуляции веса. Трансгенный подход создает научный фундамент для будущих попыток генной терапии ожирения. Если трансгенная мышь демонстрирует снижение веса как единственный результат избыточной экспрессии продукта определенного гена, представляется рациональным организовать систему создания и уничтожения для уничтожения цели и поддержания экспрессии этого гена в качестве стратегии лечения.

11. Что такое ген-кандидат ожирения у человека?
Следующим подходом, используемым для определения генов, имеющих важное значение в развитии ожирения у человека является метод гена-кандидата. Исследователь предполагает, что данный интересующий ген вызывает или ассоциируется с фенотипом ожирения. Затем использует такие методики, как ограничение фрагмента длины полиморфизма или микросателлитные маркеры для определения существуют ли различия интересующего гена у тучных и худых индивидуумов. Перечень потенциальных генов-кандатов ограничивается только воображением исследователя. Число генов, исследованных таким методом, быстро растет. Результаты таких исследований имеют тенденцию к большей позитивности со свидетельствами a priori, что интересующий ген включается в патогенез ожирения в исследуемой популяции. Это доказательство можно получить из нахождения гена в области подтвержденного ло-куса количественного признака (ЛКП) или физиологического подтверждения, что продукт действия гена - патологический в обследуемой популяции. Однако даже при наличии этих черт список генов, ассоциаций с которыми не было выявлено, намного больше списка генов с выявленными ассоциациями. Тем не менее, при выявленной ассоциации или связи, она присутствует у ограниченной части особой популяции. Фактически, часто в последующих исследованиях на другой популяции не выявляются ассоциации, о которых ранее сообщалось. Высокая частота отрицательных исследований в какой-то мере бросается в глаза, потому что гораздо сложнее опубликовать отрицательные результаты, нежели положительные. Таким образом, общий подход "ген-кандидат" неутешителен, когда используется без других генетических стратегий.

12. Что такое ЛКП при ожирении?
Несмотря на существующий и увеличивающийся поток информации по изучению моногенных и трансгенных моделей ожирения, большинство из них не могут прямо объяснить распространенные формы ожирения у человека. И, как было замечено, подход "ген-кандидат" не оказался высоко продуктивным. Главной причиной неудач является то, что ожирение у человека полигенно. Технически очень сложно изучить эти полигенные расстройства. Отдельные группы начали искать регионы в геноме мышей, содержащие гены, которые играют важную роль в определении массы тела. В отличие от подхода "ген-кандидат", метод, используемый этими исследователями, не делает предположений о природе включенных генов. Скорее, цельный геном исследуется на предмет областей, ответственных за фенотип ожирения. Специфичны скрещивания, проводимые между мышами двух различных пород, которые проявляют различные склонности к ожирению: одни - склонные к ожирению, другие - ре-зистентные. Потомство должно обнаружить границы различных весов и спектр унаследованных генов. Предполагается, что хромосомные регионы чаще наследуются мышами с ожирением, чем худыми. Исследуются маркеры цельного генома и составляются связующие карты между известным полиморфизмом и весовым фенотипом, так называемые, локусы количественного признака. Отдельной локализации в геноме присуждается число, описывающее статистическую вероятность того, что эта локализация связана с интересующим фенотипом. Это число является десятичным логарифмом нечетных показателей или lod критерий. Lod критерий > 4 указывает, что регион генома, вероятно, содержит гены, играющие важную роль в определении фенотипа ожирения. Можно построить карту на целый геном и определить lod число для каждой исследуемой позиции генома. Как только идентифицирован регион ДНК с высоким lod числом, область может быть разделена более мелкими и более многочисленными маркерами. Напротив, гены в регионе с известными метаболическими функциями могут быть изучены как гены-кандидаты. Некоторые группы использовали эту стратегию для идентификации регионов генома мыши, ассоциированных с фенотипом ожирения. Хотя специфические гены не были идентифицированы, многие интересные открытия стали уже очевидными. В данных срезах кажется ограниченным число важных фокусов; число больше двух, но менее 10. Оказалось, что небольшое число мест в геноме существенно влияет на массу тела. Следует помнить, что гены, идентифицированные при этих исследованиях, относятся только к специфическим породам животных и условиям среды этих исследований. Однако они обеспечивают ценные стартовые точки для исследований гомологичных генов человека.

13. Играет ли роль в развитии ожирения снижение расхода энергии?
Развитие ожирения требует дисбаланса между потреблением и расходом калорий. Для увеличения жировой массы должен существовать дисбаланс между количеством депонированного жира по сравнению с количеством окисляемого жира. Одной из возможности ожирения у человека является снижение расхода энергии. Существует три компонента расхода энергии.
  1. Базальный метаболический показатель (БМП): количество энергии, необходимое для поддержания натрия и калия, поддержания тепла тела, перекачивания крови, дыхания и для выполнения прочих основных функций.
  2. Энергия, расходуемая при действии (ЭД): наиболее варьирующий компонент. Может быть подсчитана, как 10-20% общей энергии, расходуемой людьми, прикованными к постели, по отношению к 60-80% общего расхода энергии тренирующимися спортсменами.
  3. Термический эффект пищи (ТЭП): сравнительно малый компонент расхода энергии; представляет увеличение расхода энергии при потреблении пищи. Часть ТЭП - энергия, идущая на пищеварение и запасание пищи (обязательно). Другой небольшой компонент ТЭП не может быть объяснен этими процессами (факультативно).
Все больше свидетельств в пользу того, что ожирение связано с относительным снижением расхода энергии. Свидетельства в пользу этой теории - это лица белой расы и индейцы Пима, имевшие ожирение и похудевшие впоследствие. Роль снижения БМП в увеличении веса наиболее дискутабельна. Достаточно сказать, что невзирая на абсолютный уровень расхода, ожирение является результатом несоответствия поступления энергии расходу.

14. Каковы подходы к лечению ожирения?
Диета, физическая нагрузка, лекарственные препараты, оперативное вмешательство и комбинация этих методов.

15. Какова роль диеты в лечении ожирения?
Основными рекомендациями по изменению питания при лечении ожирения являются сведение к минимуму потребления жиров и калорийности пищи. Каким бы не было вмешательство, производимое врачом, оно всегда должно быть полезным для больного, а также хорошо им переноситься. Вначале врач должен выяснить, каким образом пациент хочет изменить свою диету (стадии изменения: обзор видов диет, выбор подходящего варианта, планирование действий, активное использование выбранного метода и поддержание полученных результатов). Следующая ступень - определение диеты, давшей положительный результат. Затем врач должен дать взвешенные рекомендации по медленному ступенчатому снижению массы тела.
Простейшие диетические советы включают (1) прием пищи 3 раза в день, (2) прием пищи только в отведенное для этого время, (3) прием только одной порции. Эти рекомендации помогают сконцентрироваться пациентам на том, что они едят. Большинство людей знают, что им следует есть. Проблема заключается в том, что они или не обращают внимание на то, что едят, или не считают "полезные продукты" вкусными. Применение коммерческих программ, подобно Weight Watchers помогает обеспечить приемлемыми рекомендациями по питанию с социальной поддержкой. Многие пациенты не удовлетворены стоимостью этих программ, ограничивающей возможность длительного лечения. Однако подобные программы не имеют риска и оказываются дешевле при длительном применении, нежели фармакологическое воздействие. К сожалению, многие больные уже пытались использовать различные диеты и потерпели неудачу до того, как обратились за медицинской помощью. Научная литература поддерживает мнение, что многие люди не верят в возможность успешного снижения массы тела только при соблюдении диеты.

16. Какова роль физической нагрузки в программе по снижению веса?
Физические упражнения не могут обеспечить значительную потерю массы тела за короткий период. Эти наблюдения разочаровывают многих больных. Объяснением является то, что полный дефицит калорий, достигаемый программой умеренных физических упражнений, не достаточен для обеспечения значительной потери веса в течение нескольких дней или недель. Еще одной проблемой является то, что пациент может сохранять или даже увеличивать мышечную массу тела в то время, как жировая масса уменьшается. Этот процесс снижает общую потерю веса. Однако долгосрочные результаты программы по похуданию значительно успешнее при подключении физических нагрузок. Хотя большинство пациентов и врачей предпочитают 30-минутную интенсивную физическую нагрузку по крайней мере три раза в неделю, необходимо помнить, что расход в уравнении энергетического баланса равен интенсивности действия, умноженного на время. Многие американцы ежедневно смотрят телевизор в течение 3-4 часов, что означает 21-28 часов в неделю. Расход энергии за это время приблизительно соответствует метаболической активности за время сна. Если эти пациенты выключат телевизор и пойдут гулять или работать вокруг дома, чистый эффект на общий расход энергии возрастет.

17. Какова роль фармакологической терапии в лечении ожирения?
Ответ на это вопрос сложен, особенно требования к препаратам с точки зрения пациентов. Еще недостаточно длительных исследований, чтобы определить риск или пользу от фармакологического лечения ожирения. Хотя и можно заявить, что лекарства не стоит использовать или предоставить пациенту решать эту проблему, наиболее разумный подход, вероятно, находится где-то посредине. Несомненно, что увеличение массы тела связано с повышенными показателями заболеваемости и смертности. Также ясно, что потеря веса, достигаемая многими людьми с помощью стандартных диеты и физических упражнений, недостаточна. Более того, было продемонстрировано, что многие пациенты больше теряют вес с помощью лекарственных препаратов, чем с помощью только диеты и физических упражнений. Основной риск, связанный с доступными в настоящее время препаратами, снижающими аппетит (аноректиками) - первичная легочная гипертензия (ПЛГ) и осложнения со стороны сердечных клапанов. Риск, очевидно, не меняется при возрастании ИМТ с 27 до 39, Но риск для здоровья заметно повышается с увеличением ИМТ, возраста и при наличии семейного анамнеза метаболических расстройств. В связи с этим, показатель польза/риск , очевидно, возрастает на определенных этапах ожирения. Препараты рекомендуют пациентам с ИМТ более 30 при наличии таких морбидных состояний, как диабет, гипертензия, дегенеративный артрит или при ИМТ более 33 без указанных заболеваний. Эти критерии консервативны; FDA рекомендовано применение дексфенфлюрамина пациентам с ИМТ более 30 при отсутствии морбидных состояний и пациентам с ИМТ более 27 при наличии таковых. Препараты, перечисленные ниже, не должны применяться при наличии данных о легочной гипертензии или о ночных апноэ. Терапия должна использоваться в течение 3 месяцев и может быть продолжена только в случае подтвержденной потери массы тела 10%. Максимальная длительность терапии - на усмотрение лечащего врача. Хотя я считаю, что данные препараты оптимально использовать вместе с полной программой по питанию, мой опыт говорит, что аноректики умеренно эффективны у многих пациентов на ограниченной диете, используемой в клиниках. Кроме того, эти препараты могут быть одобрены для дальнейшего применения только пациентам, продемонстрировавшим, по крайней мере, 10% снижение массы тела, т. е. длительная терапия показана лицам с документированным эффектом снижения массы тела на предварительном лечении.
Фентермин по химической структуре родственен амфетамину и действует преимущественно на нейротрансмиттер норэпинефрин, снижая аппетит. Считается, что зависимость от амфетамина связана с действием его на другой трансмиттер, допамин. Мы не считаем, что при применении фентермина существует вероятность зависимости. Однако он является центральным стимулятором и может вызывать у пациентов нервозность, головную боль, нарушения сна и тремор. Фентермин также выпускается под фирменными названиями Адипес-П, Фастин, Ионамин.
Фенфлюрамин увеличивает содержание серотонина в головном мозге, тем самым снижая аппетит. Он был создан как антидепрессант, но для этой цели эффективность его невысокая. Основные побочные эффекты его действия - сухость во рту, диарея и усталость. Выпускается под фирменным названием Пондимин.
Дексфенфлюрамин - особая форма фенфлюрамина (правый изомер), более действенная, чем традиционная (рацемическая смесь). Однако действует она по тем же механизмам и имеет такие же побочные эффекты, как и фенфлюрамин. Также известен под фирменным названием Редукс.
Орлистат - ингибитор панкреатической липазы. Снижает всасывание жиров на 30%. Назначается в дозе 120 мг три раза в день во время еды. Поскольку системно не всасывается, вероятно, не ассоциируется с ПЛГ, хотя исследование не окончательное. Выпускается под фирменным названием Ксеникал и применяется с 1997 г.
Сибутрамин - комбинация блокаторов обратного захвата норэпинефрина и серотонина. Назначается в дозе 10-40 мг/день. В более высоких дозах может вызвать повышение давления. Выпускается под названием Меридия и используется с 1998 г.

18. Как назначаются лекарственные препараты, снижающие вес?
Препараты, снижающие вес, в настоящее время назначаются двумя способами. Первый, часто называемый фен/фен - комбинация фентермина и фенфлюрамина. Идея такова, что эффективность двух препаратов, используемых совместно, должна быть большей, чем каждого препарата, используемого по отдельности. К тому же, побочные эффекты каждого из препаратов могут противодействовать друг другу. В проводимых исследованиях эта комбинация применялась в течение трех лет с продолжительной (хотя и уменьшающейся со временем) эффективностью и сравнительно небольшим числом побочных эффектов. Новый препарат Дексфенфлюрамин обычно применяется как монотерапия. В проводимых исследованиях он применялся в течение 1 года с продолжительной эффективностью и сравнительно небольшим числом побочных эффектов.

19. Способствуют ли эти препараты снижению веса?
Для ответа на этот вопрос мы должны определить задачи снижения веса. Большинство людей с избыточным весом хотят достигнуть "идеальной массы тела", которая для многих определяется телевидением и журналами. В настоящее время большинство экспертов считает, что поддерживаемая 10% потеря массы тела (напр., потеря 22 фунтов человеком, весящим 220 фунтов) - реалистическая задача с вероятной (хотя и не доказанной) терапевтической пользой. Эта степень потери веса гораздо меньше, чем та, на которую надеются большинство пациентов, хотя для врачей это считается хорошей реакцией на терапию. При использовании в обычных дозах дексенфлюрамин обеспечивает 10% потерю массы тела у 45% людей. Из пациентов, которым прописана схема фен/фен, 60-70% достигают 10% потери массы тела. Хотя некоторые пациенты теряют больше, чем 10% веса, многие теряют меньше, а некоторые не теряют вес.

20. Как длительно следует назначать пациенту препараты, снижающие массу тела?
В прошлом FDA рекомендовано только кратковременное назначение препаратов, снижающих вес. Однако в настоящее время эксперты считают, что ожирение - хроническое заболевание, как диабет или артериальная гипертензия, и, если npenapaf назначается, чтобы помочь пациенту снизить вес, он будет работать так долго, как , применяется. Если пациенты получают лекарственную терапию, снижающую вес, а затем после уменьшения веса прекращают ее, существует большая вероятность возвращения к прежнему весу. Подобное же явление наблюдается, когда кто-либо соблюдает диету в течение определенного времени, а затем бросает ее. Этот эффект, вероятно, не полезен для здоровья. К сожалению, мы не располагаем хорошими данными о безопасности или эффективности использования препаратов, снижающих вес на протяжении 10-20 лет - вероятного периода хронического применения. Обычно, если врач и пациент решают использовать препараты, снижающие вес, это должно происходить, как минимум, три месяца для определения, произошло ли снижение массы тела хотя бы на 10%. Затем терапия должна быть продолжена в течение периода, определяемого врачом и пациентом.

21. Способствует ли улучшению здоровья потеря веса, индуцированная лекарственными препаратами?
Мы не знаем ответа на этот вопрос. Разумный подход - ждать, пока это выявят дальнейшие исследования. Порой считается, что некоторые прочие лекарства, назначаемые по поводу других проблем, улучшают здоровье пациента, однако, по окончании полного исследования выясняется, что они наносят больше вреда, нежели пользы. Нам известно, что у некоторых пациентов снижение веса при использовании лекарственных препаратов ассоциируется со снижением давления, улучшением контроля за диабетом, уменьшением симптомов дегенеративного артрита и снижением уровня холестерина. Некоторые пациенты отмечают, что применение препаратов уменьшает навязчивые мысли о еде, что для некоторых пациентов имеет наиважнейшее значение. Хотя и возникает интуитивное ощущение, что потеря массы тела улучшит здоровье, еще не доказано, что снижение массы тела с помощью лекарств даст такой же эффект. С другой стороны, ясно, что избыточный вес ассоциируется с риском для здоровья, если пациент ничего не делает для его снижения. Решение о том, превышает ли польза риск и стоимость препаратов, должно приниматься в каждом отдельном случае врачом и пациентом на основании объективных данных.

22. Какова стоимость препаратов, снижающих вес?
Месячная стоимость фен/фен около USD50. Средняя стоимость дексфенфлюрамина USD65 в месяц. В настоящее время большинство страховых компаний не оплачивает эти препараты. Пациенту приходится покупать их самому.

23. Существуют ли серьезные побочные эффекты от препаратов, снижающих вес?
Наиболее частые побочные эффекты включают сухость во рту, диарею, нервозность, бессоницу, головную боль. Эти эффекты, как правило, сравнительно мягкие и уменьшаются с продолжением лечения. Однако существует риск двух серьезных побочных эффектов: первичная легочная гипертензия (ПЛГ) и патология клапанов, проявляющиеся одышкой и шумами в сердце. Хотя неизвестна частота этих осложнений, есть данные о том, что из 1 миллиона людей, получающих эти препараты, у 28-50 развивается ПЛГ. Половина умирает от этого заболевания, даже при прекращении приема этих препаратов. Частота поражения клапанов не известна, но возможность получить это расстройство угрожающая. ПЛГ и поражение клапанов - серьезные, но редко встречающиеся побочные эффекты. Увеличивается ли риск фатальных побочных эффектов при возможной потере 10% массы тела? Некоторые врачи считают неэтичным рекомендовать препараты с потенциальными серьезными побочными эффектами. Альтернативная точка зрения заключается в том, что некоторые пациенты с высоким ИМТ и осложнениями при тщательном информировании могут сделать выбор сами. В настоящее время нет возможности предвидеть, у кого разовьется ПЛГ или проводить мониторинг пациентов для раннего ее определения. Препараты, снижающие вес, не должны назначаться пациентам с ночными апноэ или имеющейся легочной гипертензией.

24. Что представляет собой патологическое ожирение?
Патологическое ожирение довольно вариабельно: оно определяется как вес, который на 100% или на 45 кг выше идеального. Еще одно определение - это ожирение, которое приводит в результате к существенному нарушению здоровья. У большинства людей с патологическим ожирением наблюдают приступы апноэ во сне и гиповен-тиляцию с атриовентрикулярной недостаточностью. Относительный риск внезапной смерти у них в 15-30 раз выше, чем у худощавых людей, взятых в качестве контроля. Люди, страдающие ожирением, представляют значительную медицинскую проблему с высоким риском смерти в скором времени. Несмотря на то, что вопрос является спорным, многие эксперты выступают в защиту интенсивной терапии, направленной на потерю веса у людей с патологическим ожирением, включая использование очень малокалорийной диеты и хирургическое лечение.

25. Какие механические методы имеются в распоряжении при лечении патологического ожирения?
Еще одним определением патологического (морбидного) ожирения является ИМТ больше 40. Такие люди имеют высокий риск неблагоприятных последствий для здоровья. Хирургическое лечение дает наилучшие долгосрочные результаты по снижению веса. Успешные показатели при гастропластике и шунтировании желудка (рис. 1.18, 1.19) порядка 60-70%, а средняя потеря веса составляет 30%. У многих больных исчезают диабет, гипертензия и гиперлипидемия. Увеличивается число пациентов, вернувшихся к работе. При выраженном ожирении холелитиаз - сравнительно частое осложнение, требующее оперативного лечения. Недавно для оперативных вмешательств типа бандажной гастропластики стала применяться лапароскопическая техника. Начальные результаты выглядят благоприятными. Доказано, что желудочный баллон является безопасной методикой для лечения ожирения.

Рис. 1.18 Гастропластика в лечении патологического ожирения

Рис. 1.19 Операции по обходному шунтированию желудка влечении патологического ожирения

26. Что представляет собой очень малокалорийная диета (ОМКД)? В каких случаях рекомендуется ее применение?
ОМКД - полноценная диета с энергетической ценностью 800 ккал в день, способствующая быстрой потере веса. Диета должна проводиться под наблюдением опытного штата врачей. В подобной ситуации осложнения редки. Отдаленные результаты применения не лучше, чем при других диетических программах. По этой причине она имеет ограниченное применение. Она может быть целесообразна для пациентов, нуждающихся в быстрой потере веса для снижения риска диагностических или хирургических вмешательств.

Дискуссия

27. Снижает ли потеря веса заболеваемость и смертность, связанные с ожирением?
Несмотря на то, что увеличенный вес тела связан с отрицательными последствиями для здоровья, все же пока неясно, сопровождается ли похудание одновременным уменьшением таких неблагоприятных последствий. Успешно проведенная потеря веса явно снижает артериальное давление, улучшает действие инсулина и контроль содержания глюкозы в крови, оказывает меньшее давление на суставы и улучшает профиль липидов. Тем не менее, воздействие на общую смертность и заболеваемость менее ясно. Многочисленные обширные проведенные исследования показали, что похудание связано с более высоким показателем смертности, чем стабильность веса, вероятно потому, что потеря веса связана с его восстановлением. Истинным виновником может оказаться последовательная смена прибавок и потерь веса (неустойчивый режим питания). Жаль, что несмотря на миллионы долларов, потраченных на продукты для похудания, в США пока еще нет убедительных проспективных, рандомизированных исследований, оценивших отдаленные результаты воздействия потери веса тела на здоровье. До тех пор, пока такое испытание не проведено, разумным подходом является поощрение пациентов к развитию у них хороших пищевых привычек и регулярные занятия лечебной физкультурой; недопустимость неправильных стратегий потери веса; следует меньше обращать внимание на косметику ожирения и больше - на здоровый образ жизни.