1. Могут ли у беременных результаты лабораторных исследований отклоняться от нормы?

Во время беременности результаты большинства лабораторных тестов (в т. ч. и функциональных печеночных проб) остаются в пределах нормы. К немногим исключениям относятся снижение уровня сывороточного альбумина, азота мочевины крови и гемоглобина и повышение в крови уровня а-фетопротеина, лейкоцитов, щелочной фосфатазы (ЩФ) и триглицеридов. Эти изменения быстро исчезают после родов и их не следует считать проявлением каких-либо заболеваний.
В некоторых ситуациях повышение уровня щелочной фосфатазы может вызвать подозрение врача и стать причиной проведения дальнейших исследований. Уровень фермента в данном случае обычно не увеличивается более чем в 4 раза. Такая картина наблюдается, как правило, в третьем триместре беременности и объясняется поступлением в кровь женщины щелочной фосфатазы, вырабатываемой в плаценте. Через три недели после родов уровень ЩФ в сыворотке нормализуется. Эти изменения не сопровождаются повышением уровня аминотрансфераз, хотя иногда отмечается незначительное увеличение концентрации билирубина в плазме. Вспомогательным тестом при этом является определение сывороточных уровней 5-нуклеотидазы и гамма-глутамилтранспептидазы, которые при отсутствии заболеваний печени остаются нормальными.

2. Повышают ли физиологические изменения во время беременности риск развития заболевания печени в будущем?

Некоторые физиологические изменения во время беременности имеют отдаленные последствия. К ним относится увеличение синтеза холестерина печенью и выделение его в желчь, что может привести к увеличению концентрации холестерина в желчи и стать причиной развития желчнокаменной болезни у повторнородящих женщин.

3. Какие заболевания печени могут обнаруживаться во время первого или второго триместра беременности?

• Желтуха с неукротимой рвотой беременных.
• Холестаз беременных.
• Синдром Дабина-Джонсона (Dubin-Johnson).

4. Какие основные заболевания печени чаще всего выявляются во время третьего триместра беременности?

• Холестаз беременных.
• Синдром Дабина-Джонсона.
• Острая жировая дистрофия печени беременных.
• Токсемия с поражением печени.
• Острый разрыв печени.
• Синдром Бадда-Киари (Budd-Chiari).

5. Какого алгоритма следует придерживаться врачу при обнаружении заболевания печени у беременной женщины?

При обнаружении заболевания печени у беременной женщины необходимо учесть несколько обстоятельств, в т. ч. срок беременности (триместр), выраженность и происхождение изменений функциональных печеночных проб, состояние здоровья женщины до беременности и эпидемиологические факторы риска, которые могут определять этиологию заболевания. Эта информация имеет решающее значение при постановке предварительного диагноза и выработке разумного подхода к лечению больной. У беременных с острым заболеванием печени в дополнение к диагнозам, перечисленным в вопросах 3 и 4 данной главы, следует также подозревать вирусный гепатит, холецистит, обострение имеющегося хронического заболевания печени, лекарственный гепатит или алкогольный гепатит. Строго говоря, у беременных женщин может быть диагностировано практически любое заболевание печени, что и у остальных пациентов, а вот острая жировая дистрофия печени беременных, токсемия беременности и внутрипеченочный холестаз беременных могут быть диагностированы только у беременных женщин.

6. Какую роль в дифференциальной диагностике играют результаты печеночных проб?

При повышении уровня щелочной фосфатазы у беременных женщин может диагностироваться:
• Нормально протекающая беременность (в третьем триместре).
• Неукротимая рвота беременных (в первом триместре).
• Внутрипеченочный холестаз беременных (в первом триместре).
• Желчнокаменная болезнь (в любое время).
• Синдром Дабина-Джонсона (во втором или третьем триместре). При повышении уровня аминотрансфераз в сыворотке крови может диагностироваться:
• Острая жировая дистрофия печени беременных, вирусный гепатит.
• Токсемия с инфарктом печени.
• Лекарственный гепатит.
• Токсемия беременных.
• HELLP (см. вопрос 12 данной главы).
• Хроническое заболевание печени.

7. Может ли неукротимая рвота беременных приводить к изменению печеночных проб?

Неукротимая рвота — довольно редкий синдром, развивающийся исключительно в первом триместре беременности. При этом уровни билирубина, щелочной фосфатазы и аминотрансфераз иногда незначительно повышены. Синдром имеет тенденцию к рецидивированию при последующих беременностях.

8. Что такое внутрипеченочный холестаз беременных?

Внутрипеченочный холестаз беременных называют также холестазом беременности, доброкачественным рецивирующим холестазом беременности или зудом беременных. Частота заболеваемости географически неоднородна. В некоторых странах Европы (Швеция, Польша) и Южной Америки (Чили) она составляет 10 %, в то время как в других европейских странах — 0,1-0,2 %. Этиология внутрипеченочного холестаза беременных неизвестна. Хотя заболевание проявляется обычно в третьем триместре беременности, описаны случаи его возникновения на 13 неделе гестации. Клиническая картина при внутрипеченочном холестазе беременных зависит от тяжести заболевания: легкие формы холестаза характеризуются только кожным зудом; при тяжелых формах наблюдаются дефицит витамина К и выраженные послеродовые кровотечения. Как правило, у матери заболевание протекает доброкачественно, однако при этом повышен риск преждевременных родов, мертворождения и развития патологических состояний плода. Холестаз рецидивирует при последующих беременностях и часто носит семейный характер. Результаты отдельных исследований позволяют предположить, что у женщин с холестазом беременных частота обнаружения антигена HLA-BW 16 выше, чем у здоровых пациенток. При гистологическом исследовании печени выявляется незначительно выраженный, местный, неоднородный холестаз, который ничем не отличается от других типов холестаза. Лечение заболевания симптоматическое (поддерживающая терапия): холестирамин по 10-12 мг/сут для уменьшения кожного зуда и витамин К (парентерально). Назначение витамина К оправдано, т. к. его недостаточность, причиной которой является синдром мальабсорбции, развившийся вследствие холестаза, повышает частоту послеродовых маточных кровотечений на 20 %.

9. Что такое острая жировая дистрофия печени беременных?

Впервые острая жировая дистрофия печени беременных описана Шиханом (Sheehan) в 1940 г. Однако первое упоминание об острой жировой дистрофии печени, которая была обнаружена у женщины, умершей в послеродовом периоде, относится к 1857 г. Заболевание встречается редко (1: 13 000). В большинстве случаев какие-либо факторы риска отсутствуют. У некоторых женщин развитию заболевания предшествовали внутривенное введение больших доз тетрациклина или острые инфекционные заболевания дыхательных путей. Также при этом обнаруживались следующие сопутствующие факторы: многоплодная беременность, роды младенца мужского пола, первая беременность, артериальная гипертензия, периферические отеки или протеинурия. Симптомы обычно возникают между 30 и 39 неделями беременности. К основным симптомам относятся: тошнота, рвота и боли в животе. Через 7-10 дней после этого появляется желтуха. Кома, почечная недостаточность и кровотечения встречаются редко. У 50 % больных развивается асцит. Шерлок (Sherlock) сообщал о двух лабораторных отличительных чертах жировой дистрофии: повышении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (вероятно, вследствие повреждения тканей) и обнаружении в крови гигантских тромбоцитов с базофильной зернистостью. Данные находки не характерны для вирусного гепатита и могут оказать пользу при дифференциальной диагностике. У беременных с острой жировой дистрофией печени иногда наблюдаются выраженная гипогликемия, высокий уровень аммиака в крови и генерализован-ная гипераминоацидемия.
Чтобы дифференцировать острую жировую дистрофию печени от острого вирусного гепатита, необходимо выполнить биопсию печени. Печень при жировой дистрофии имеет бледную окраску и малые размеры, гепатоциты бледные и увеличенные, особенно вокруг центральной зоны. Перипортальные области часто интактны. При окрашивании ткани печени специальными красителями выявляется, что увеличенные гепатоциты содержат большое количество мельчайших жировых капель. Смещения ядра от центра при жировой дистрофии не происходит, в отличие от синдромов, сопровождающихся накоплением в цитоплазме гепатоцитов больших жировых вакуолей, которые оттесняют ядро к периферии.

10. Что такое токсемия (или токсикоз, гестоз) беременности?

Токсемия беременности — это синдром неизвестной этиологии, возникающий обычно после 20 недели беременности. Тяжесть заболевания варьирует от практически бессимптомного течения до преэклампсии с отеками, протеинурией и артериальной гипертензией и эклампсии с припадками. Токсемия развивается у 5 % беременных женщин. К факторам риска относятся ранняя или поздняя беременность, первая беременность, многоплодная беременность, диабет, предшествующая артериальная гипертензия и наличие токсемии в анамнезе.
Преэклампсия — распространенная клиническая проблема, сопровождающаяся обнаружением у 50 % беременных женщин незначительного повышения уровня ами-нотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови; морфологические изменения, как правило, минимальны. Характерные признаки преэклампсии включают пе-рипортальные, субкапсулярные кровоизлияния и диффузные отложения фибрина. Отложения фибрина закупоривают печеночные синусоиды, что в дальнейшем приводит к некрозу гепатоцитов соответствующей области. При тяжелых некрозах в ткани печени выявляются участки геморрагии. Дифференцировать заболевание в первую очередь необходимо от синдрома диффузного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). В особо тяжелом случае у женщины может произойти разрыв печени с массивным внутрибрюшным кровотечением.

11. Что такое синдром Бадда-Киари?

Синдром Бадда-Киари встречается не только у беременных. Он одинаково часто диагностируется у мужчин и женщин. У женщин синдром Бадда-Киари нередко сочетается с приемом пероральных контрацептивных средств; недостаток доказательств, однако, не позволяет подтвердить причинную связь между этими двумя факторами. Хотя синдром Бадда-Киари является наиболее часто описываемой при беременности патологией, сопровождающейся тромбозом сосудов, истинная частота его проявления неизвестна.
У беременных женщин синдром Бадда-Киари развивается преимущественно в раннем послеродовом периоде, хотя описаны случаи его возникновения во втором триместре беременности или после септического аборта. Он начинается с болей в животе и остро формирующегося асцита, что объясняется тромбозом печеночных вен с последующим развитием портальной гипертензии. Печень при этом обычно увеличена в размерах и болезненна.
При печеночных пробах обнаруживается умеренное отклонение от нормы уровней аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Асцитическая жидкость, как правило, экс-судативного характера, хотя описаны случаи снижения в ней уровня белка. Сцинтиграфия печени и селезенки помогает поставить правильный диагноз, если при этом выявляется интенсивное поглощение радиоактивного препарата хвостатой долей печени (вследствие сохранившегося венозного оттока) и слабое его поглощение остальными частями печени. При флебографии печени определяется место сосудистой окклюзии — или нижняя полая вена, или печеночные вены. При гистологическом исследовании ткани печени находят застойные изменения, особенно вокруг конечных ветвей печеночных вен. Синусоиды значительно расширены, прилежащие гепатоциты атрофированы. В далеко зашедших случаях в конечных ветвях печеночных вен также видны тромботические массы. Прогноз неблагоприятный: течению синдрома Бадда-Киари свойственно прогрессирующее клиническое ухудшение, завершающееся смертью больного. Частота летальности в течение первого года болезни составля ет 30-40 %, в течение четырех лет — 85 %.
Лечение уже развившегося синдрома Бадда-Киари антикоагулянтами малоэффективно, однако на стадии острого венозного тромбоза показано назначение тромболитиков — стрептокиназы или алтеплазы. Возможно хирургическое лечение; его основная цель — декомпрессия застойной печени, обычно путем наложения портосистемных анастомозов (портокавальных или мезокавальных). Несколько больных с синдромом Бадда-Киари успешно перенесли трансплантацию печени. Сообщается о четырех неосложненных беременностях у женщин, перенесших в прошлом синдром Бадда-Киари.

12. Что такое HELLP-синдром?

Данный синдром описан Вейнштейном (Weinstein) в 1982 г. и характеризуется гемолизом, повышением уровня печеночных ферментов и снижением числа тромбоцитов в крови (аббревиатура составлена из первых букв английских слов). Он может развиваться у женщин с токсемией и сопутствующими ДВС-синдромом и заболеванием печени. HELLP-синдром выявляется примерно у 10 % беременных женщин с тяжелой преэклампсией или эклампсией.

13. Как протекает вирусный гепатит во время беременности?

Вирусный гепатит — это воспалительно-некротическое заболевание, обычно вызызае-мое вирусами гепатита А, В, С, D или Е, а также цитомегаловирусом или вирусом Эпштейна-Барра. (Сведения о данных вирусах широко представлены в специальной литературе.) Считается, что клинические проявления вирусного гепатита у беременных женщин, за некоторым исключением, не отличаются от таковых у других пациентов. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют предположить, что в некоторых странах мира (Индия, страны Среднего Востока и Африки) у беременных гепатит встречается чаще и протекает тяжелее. Более высокая смертность от острого гепатита у беременных, проживающих в вышеуказанных регионах, объясняется, по-видимому, эпидемическими вспышками гепатита ни А, ни В (известного в настоящее время как гепатит Е). Вирус гепатита Е выделен и частично изучен. Заболевание относится к самоограничивающимся инфекциям, не склонным к переходу в хроническую форму. Патоморфологическая картина гепатита Е описана Гупта (Gupta) и Сметаной (Smetana), которые выполнили биопсию печени у 78 пациентов, в т. ч. у беременных женщин. В 58 % случаев были обнаружены один или более из следующих характерных признаков: (1) холестаз, особенно в перипортальных зонах; (2) каналикулярный или внутриклеточный стаз желчи в псевдожелезистых структурах; (3) повышение числа ацидофильных телец. Первая документально зафиксированная крупная эпидемия гепатита Е произошла в Дели в 1955-1956 гг. Основные эпидемиологические и клинические признаки заболевания (связь с потреблением загрязненной воды, более частая заболеваемость у молодых людей и более высокая смертность среди беременных женщин) изучены во время нескольких других вспышек инфекции. В 1978 г. эпидемическая вспышка гепатита ни А, ни В зарегистрирована в Кашмире (Индия). Заболеваемость составила 2,8 % у мужчин; 2,1 % — у небеременных женщин; 17,3 % — у беременных. Молниеносная форма гепатита развилась у 2,8 % мужчин и у 22 % беременных женщин. У небеременных женщин молниеносной формы гепатита не наблюдалось. 75 % беременных женщин с молниеносной формой гепатита умерли. В 1980-1981 гг. во время водной эпидемии в Алжире было зафиксировано 788 случаев гепатита (в т. ч. 9 случаев — у беременных женщин, смертность у которых составила 100 %). Сообщения из Европы и Америки свидетельствуют о том, что вирусный гепатит оказывает худшее влияние на беременных женщин и на плод, чем даже преждевременные роды.

14. Может ли гепатит В передаваться новорожденным от инфицированных матерей?

Да. Частота заражения детей от инфицированных матерей, по данным разных авторов, колеблется от 0 до 70 % и выше. Для объяснения столь разноречивых данных было выполнено два исследования. Первое исследование показало, что у детей, чьи матери перенесли инфекцию в острой форме в первом триместре беременности, вирусный гепатит не развивался, в то время как 25 % новорожденных, матери которых переболели во втором триместре, и 70 % новорожденных, матери которых остро переболели в третьем триместре, были заражены вирусным гепатитом В. В первые 2 месяца после рождения заболеваемость детей острым гепатитом возрастала до 84 %, что объясняется длительностью инкубационного периода (поскольку матери заражались в период беременности, а пик их заболевания приходился на время родов). Результаты второго исследования соответствовали таковым при первом исследовании: если женщины инфицировались вирусным гепатитом в течение первого триместра беременности, то вирус их детям не передавался совсем; если в течение второго триместра — в 6 % случаев, во время третьего — в 67 % случаев; в раннем послеродовом периоде все дети заражались от инфицированных матерей. Эти цифры ошеломляют, особенно если принять во внимание, что 90 % инфицированных новорожденных становятся вирусоносителями.

15. В какой дозе следует вводить вакцину против гепатита В младенцам, рожденным от HBV-инфицированных матерей?

Бисли (Beasley) и соавт. показали, что развитие хронического гепатита В у детей, рожденных от HBV-инфицированных матерей, в 90 % случаев предотвращается при введении им иммуноглобулина против гепатита В и вакцины против гепатита В в плановом порядке. Это и другие исследования позволили разработать клинические рекомендации для предотвращения передачи вирусного гепатита от матери младенцу. Всем детям, рожденным от HBV-инфицированных матерей, необходимо провести профилактические мероприятия против гепатита В. В настоящее время рекомендуется следующая схема: иммуноглобулин 0,5 мл внутримышечно сразу после рождения; вакцина против гепатита В 10 мкг (0,5 мл) внутримышечно через 7 дней, 1 месяц и 6 месяцев после рождения.

16. Может ли гепатит С передаваться младенцам от HCV-инфицированных матерей?

Примерно у 50 % пациентов, инфицированных гепатитом С, факторы риска заражения выявить не удается. Это заставило начать поиск новых (помимо чрескожного) путей передачи инфекции. Прежде чем были разработаны методы исследования вируса гепатита С, периодически наблюдались случаи вертикальной (обычно с кровью) передачи ни А-, ни В-инфекции (известной как гепатит С). В двух недавних исследованиях, посвященных изучению вопроса передачи HCV новорожденным, оценивались все возможные серологические маркеры. Оба исследования были хорошо спланированы, однако имели некоторые ограничения, а именно малое количество обследованных детей и короткий период наблюдения. Рейнус (Reinus) и соавт. наблюдали 23 HCV-инфицированных матерей и их 24 новорожденных по меньшей мере в течение 3 месяцев. Клинической базой послужила больница в Westchester County, штат Нью-Йорк. У 16-23 женщин в сыворотке крови определялась вирусная РНК, указывающая на высокую вероятность передачи вируса плоду. У всех младенцев в образцах крови из семенного канатика выявлялись антитела к вирусу гепатита С, которые в последующем исчезали. Только у одного ребенка была обнаружена вирусная РНК, исчезнувшая в процессе наблюдения. В другом исследовании были получены аналогичные результаты. Вейштал (Wejstal) и соавт. (Швеция) обследовали 14 женщин и их 21 новорожденного. У всех женщин в сыворотке определялась вирусная РНК, а у 2 младенцев отмечалось стойкое повышение уровня аланинаминот-рансферазы в крови. Однако лишь один ребенок в процессе наблюдения стал HCV РНК-положительным. Результаты выполненной у него биопсии печени подтвердили диагноз хронического гепатита. Таким образом, оба исследования свидетельствуют о том, что передачи гепатита С от матери к младенцу обычно не происходит. Это утверждение действительно даже при наличии вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1), т. к. в сыворотке некоторых обследованных матерей выявлены антитела к ВИЧ-1.

17. Влияют ли хронические заболевания печени на здоровье беременной женщины?

Цирроз печени у женщин детородного возраста встречается редко. Частота возникновения беременности у женщин с циррозом неизвестна, хотя имеются сообщения о снижении деторождаемости. Шрейер (Schreyer) и соавт. обследовали 60 женщин в возрасте от 18 до 44 лет (средний возраст составлял 40,5 лет) с документально подтвержденным циррозом печени и 69 их детей. 10 из 60 женщин умерли во время беременности, 7 — вследствие массивного желудочно-кишечного кровотечения. Только 45 из 69 (65 %) младенцев пережили период новорожденности. Особое внимание у беременных женщин с циррозом печени следует обратить на наличие варикозно расширенных вен пищевода. В прошлом таким женщинам советовали прервать беременность, поскольку считалось, что риск разрыва варикозных узлов и развития кровотечения, чреватого смертельным исходом, повышается при наличии именно варикозно расширенных вен пищевода. Позднее для снижения нагрузки на портальную систему и предупреждения разрыва варикозных вен стали использовать кесарево сечение. В 1982 г. для оценки риска возникновения кровотечения из варикозно расширенных вен Бриттон (Britton) наблюдал 53 женщин с циррозом (83 беременности) и 38 женщин без цирроза печени (77 беременностей). Он обнаружил, что основное число кровотечений приходится на второй триместр беременности, а риск разрыва варикозно расширенных вен пищевода и желудка при влагалищном родоразрешении не повышается. Во втором триместре беременности у женщин с заболеванием печени может развиться преходящее варикозное расширение вен пищевода и желудка как результат наибольшего увеличения объема крови с 28 по 32 неделю. Среди женщин с циррозом печени 7 умерли, причем 3 — от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Среди беременных без цирроза печени умерли 2 женщины (одна — от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка). Это исследование показало отсутствие значительной разницы в частоте кровотечения из варикозно расширенных вен у беременных женщин с циррозом и без цирроза печени.
У женщин с первичным билиарным циррозом печени (БЦП) или аутоиммунным хроническим активным гепатитом (ХАГ) во время беременности отмечалось некоторое клиническое ухудшение. У 4 или 5 женщин с ВЦП желтуха во время беременности увеличилась, а уровень билирубина после родов остался повышенным. Только 2 из 6 беременностей у женщин с ВЦП закончились рождением жизнеспособных детей, а 3 из 5 женщин умерли в течение нескольких лет после беременности. Среди 30 рожениц с аутоиммунным ХАГ смертельные исходы отсутствовали, и лишь 4 младенца умерли в перинатальном периоде. Во время беременности женщины получали преднизолон; побочных эффектов для плода не отмечено.
Таким образом, беременные женщины редко страдают циррозом печени, а лечение у них заболевания печени не отличается от такового у небеременных. У женщин с циррозом плод чаще гибнет в результате преждевременных родов, недоношенности или спонтанного аборта.