1. Когда больному с хроническим заболеванием печени показана трансплантация?

Определяя срок операции, врач должен учитывать следующие факторы: естественное течение и скорость прогрессирования заболевания, эффективность других методов лечения, среднее "время ожидания" (из-за очереди на трансплантацию), а также наличие донорских органов. Одна из основных задач гепатолога — оценка годичной выживаемости в соответствии с известным естественным течением основного заболевания печени. Если вероятность выживания без пересадки печени меньше 1 года, пациента следует продолжать готовить к операции.
Трансплантация показана практически всем больным с терминальной стадией заболеваний печени (осложненных кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, развитием асцита, гепаторенального синдрома, энцефалопатии, спонтанного бактериального перитонита). Дополнительными показаниями к пересадке печени являются выраженная утомляемость, невозможность вести нормальный образ жизни, выраженное похудание и упорный зуд. Возможны также некоторые специфические показания к операции: стойкая, выраженная гипербилирубинемия при первичном би-лиарном циррозе, рецидивирующий холангит, не поддающийся лечению эндоскопическими или рентгенологическими методами у пациентов с первичным склерозирую-щим холангитом, и метаболические заболевания костей при холестазе. Подбор донорской печени производится с учетом статуса UNOS (United Network of Organ Sharing), группы крови, размеров тела реципиента и размеров печени донора. Период ожидания перед операцией может быть самым разным. Если состояние пациента стабильное, он составляет от нескольких месяцев до 1 года и более. При появлении ранних признаков декомпенсации заболевания трансплантацию печени следует выполнять в возможно более ранние сроки, поскольку она, учитывая нехватку доноров и длинные листы ожидания, является единственным способом избежать летального исхода.

2. Перечислите заболевания, при которых выполняется трансплантация печени. Показания к трансплантации печени

3. Женщина в возрасте 21 года доставлена в больницу после передозировки парацетамола. Как Вы определите, показана ли ей пересадка печени?

Парацетамол — самая частая причина тяжелых лекарственных поражений печени. Одномоментный прием более 15 г препарата или прием 5 -10 г препарата в сочетании с лекарственными средствами, индуцирующими систему цитохрома Р450 (к которым относятся алкоголь, барбитураты, рифампин, бензодиазепины), сопровождается высоким риском развития тяжелого поражения печени. С большой долей вероятности можно прогнозировать тяжесть поражения печени, учитывая уровень парацетамола в сыворотке относительно времени приема: если уровень парацетамола в плазме крови пациента превышает 300 мг/мл через 4 ч после приема препарата, это говорит о плохом прогнозе. Эффективное средство для предотвращения или уменьшения количества гепа-тоцеллюлярных некрозов — N-ацетилцистеин (мукомист, назначается в дозе 140 мг/кг, а затем по 70 мг/кг каждые 4 ч; всего 17 доз). Для достижения желаемого результата N-ацетилцистеин следует назначать не позднее 18ч после отравления парацетамолом. О тяжелом поражении печени и невозможности спонтанного восстановления ее функций свидетельствуют следующие клинические признаки: рН артериальной крови < 7,30; уровень креатинина > 35 иг/л, протромбиновое время (ПВ) > 100 с, энцефа-лопатия III или IV стадии. При наличии перечисленных выше критериев шанс пациента на выздоровление без пересадки печени составляет менее 20 %. Любой пациент, у которого выявляются один или все упомянутые признаки, должен быть доставлен в медицинские центры, в которых выполняется трансплантация печени, обеспечивается необходимая интенсивная поддерживающая терапия и мониторирование внутричерепного давления.

4. У 33-летнего мужчины 3 недели назад диагностирован острый гепатит А. Желтуха увеличивалась. Сегодня у больного появилась спутанность сознания, и жена доставила его в реанимационное отделение. Диагноз — молниеносная (фульминантная) печеночная недостаточность. Что это такое?

Диагноз молниеносной печеночной недостаточности ставят в том случае, если у пациента с прежде здоровой печенью в течение 8 недель после острого ее поражения начинается энцефалопатия. К факторам, вызывающим развитие молниеносной печеночной недостаточности, относятся: вирусный гепатит, прием токсинов или лекарственных средств, синдром Бадда-Киари, ишемия печени, болезнь Вильсона, гипер-термия. В 50-60 % случаев молниеносная печеночная недостаточность является следствием вирусного гепатита (преимущественно гепатита А или В). При гепатитах С, D (дельта) и Е данное осложнение встречается редко (в США). Из всех случаев возникновения молниеносной печеночной недостаточности вирусной этиологии 20-40 % приходится на гепатит ни А, ни В, ни С.
Один из наиболее важных вопросов, которые необходимо решать при лечении пациентов с острым гепатитом, — время доставки их в центр трансплантологии. Любой больной с III или IV стадией печеночной энцефалопатии должен находиться под мониторинговым наблюдением в лечебном учреждении, где имеются возможности для экстренной пересадки печени, т. к. прогрессирование печеночной недостаточности и развитие комы может произойти в течение нескольких часов. Критерии отбора пациентов для пересадки печени разработаны ОТрейди (O'Grady). Любой больной, удовлетворяющий хотя бы одному из нижеперечисленных критериев, входит в группу высокого риска (показатель смертности > 80 %) и нуждается в срочной госпитализации в центр пересадки печени. Критерии отбора пациентов для пересадки печени (по ОТрейди):
• III или IV стадия энцефалопатии;
• протромбиновое время (ПВ) > 100 с;
• любой из следующих трех факторов: возраст младше 10 или старше 40 лет; ПВ > 50 с; билирубин > 175 мг/л.

5. Перечислите противопоказания к трансплантации печени. Абсолютные противопоказания:

6. 45-летнему мужчине с последней стадией алкогольной болезни печени планируется трансплантация. Какие черты психологического статуса больного делают прогноз более благоприятным при отказе от употребления алкоголя?

В большинстве лечебных центров, занимающихся трансплантацией печени, продолжающееся злоупотребление алкоголем считается противопоказанием к пересадке. Тем не менее у пациентов с осложнениями цирроза Лаэннека (алкогольного цирроза), отказавшихся от употребления спиртных напитков, трансплантация печени возможна. К факторам, способствующим успешному исходу операции и низкому показателю рецидивирования, относятся: (1) признание и осознание самим пациентом (и членами его семьи) того факта, что он — алкоголик; (2) стабильная работа; (3) хорошие отношения в семье; (4) наличие других интересов; (5) имею-щий место период воздержания (документально подтвержденный) от употребления алкоголя перед трансплантацией печени; (6) положительная самооценка и же-лание не поддаваться пагубной привычке; (7) готовность соблюдать правила программы реабилитации. Длительность периода абстиненции не связана напрямую с низким процентом рецидивирования, однако в большинстве программ рекомендуется выдержать 6-месячный срок наблюдения за пациентом (с целью проверки его стремления бросить пить), прежде чем приступить к подготовке его к пересадке печени. Выживаемость у больных, перенесших трансплантацию печени по поводу активного алкогольного гепатита, низкая, а риск рецидивирования алкоголизма высокий.

7. Какие факторы, обнаруженные до операции, приводят к снижению выживаемости пациентов после трансплантации печени?

Существует 5 основных факторов, значительно снижающих выживаемость после пересадки печени. К ним относятся: UNOS-статус I на момент операции, повторная трансплантация, необходимость проведения гемодиализа в до- и послеоперационном периоде, хронический гепатит В и гепатобилиарный рак. Наибольшее прогностическое значение имеет UNOS-статус. Дополнительные факторы, снижающие выживаемость, включают запущенное заболевание по классификации Чайлда (Child), пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, тяжелую метаболическую болезнь костей и выраженную недостаточность питания. Следует, однако, помнить, что, несмотря на все вышеперечисленные негативные прогностические факторы, в настоящее время выживаемость после пересадки печени составляет 83 % у пациентов, перенесших 1 операцию, и 78 % — у пациентов, перенесших 2 операции.
UNOS-статус
I Состояние крайне нестабильное; больной находится в отделении реанимации, интубирован, используются системы жизнеобеспечения (гемодиализ); прогнозируемая выживаемость без пересадки печени — менее 7 дней
II Состояние нестабильное, больной не может быть выписан из больницы из-за осложнений болезни печени
III Частые госпитализации из-за осложнений болезни печени; больной нетрудоспособен
IV Состояние больного стабильное, он находится дома; возможна частичная занятость
V Больной не может вести активный образ жизни

8. Как подбирается доза циклоспорина, и когда следует переходить от внутривенного введения препарата к пероральному?

Внутривенное введение циклоспорина начинается еще во время операции; препарат назначается в дозе 5 мг/кг/сут и вводится дробно каждые 8 или 12 ч. Дозировка циклоспорина корригируется с учетом его уровня в крови или плазме. Для определения уровня циклоспорина используется несколько методов, в т. ч. жидкостная хромато-графия под давлением, радиоиммунный анализ с моно- и поликлональными антителами, а также поликлональные флюоресцентные поляризационные анализы. В разных лабораториях терапевтическая концентрация препарата варьирует в зависимости от применяемых методик. При подборе дозы циклоспорина также учитываются уровень креатинина в сыворотке, нейропсихические побочные эффекты препарата и вызванная условно-патогенными микроорганизмами оппортунистическая инфекция. Переход от внутривенного к пероральному введению циклоспорина предполагает наличие у пациента способности самостоятельно принимать препарат внутрь, а также сохранение у него кишечно-печеночной циркуляции. Последнее весьма существенно, ибо молекула циклоспорина обладает липофильностью и для ее всасывания необходимо формирование желчно-кислотных мицелл. Большинство пациентов переходят на нормальное питание через 2-3 дня после трансплантации печени. Стандартная пластика желчных путей на Т-образной трубке и их наружное дренирование значительно затрудняют всасывание циклоспорина, в связи с чем пероральный прием препарата становится возможным только после ее пережатия. В нашем центре Т-образный дренаж заменен на внутренний стент, который фиксируется к донорскому желчному протоку при помощи хромированного кетгута, проходит через место анастомоза и выводится в двенадцатиперстную кишку через фатеров сосок. Поскольку в данном случае нарушения печеночно-кишечной циркуляции не происходит, больной начинает пероральный прием циклоспорина одновременно с переходом на самостоятельное питание.

9. У пациента через 36 ч после пересадки печени развился большой эпилептический припадок. Уровень циклоспорина не превышает допустимые пределы. Пациент находится в послеприпадочном состоянии, однако очаговая неврологическая симптоматика отсутствует. Какие факторы повышают риск развития припадков в послеоперационном периоде?

Иммуносупрессивные препараты — циклоспорин и FK-506 (такролимус) — обладают нейротоксическим эффектом, который выражается в развитии больших эпилептических припадков, делирия, в появлении тремора, атаксии, парестезии и афазии.
Все клинические проявления носят, как правило, транзиторный характер. Хотя точный механизм нейротоксического действия этих препаратов неизвестен, предложено несколько его возможных объяснений.
Циклоспорин и FK-506 — липофильные соединения, легко проникающие в органы и ткани, которые содержат большое количество липидов (липопротеины, жировая ткань, печень, мозг). Биоактивность и распределение циклоспорина изучены наиболее полно. Общий уровень препарата в крови отражает его распределение между плазмой, эритроцитами и липопротеинами. Практически весь холестерин плазмы связан с ли-попротеинами. При снижении его уровня концентрация последних также уменьшается. Поэтому у пациентов с гипохолестеринемией отмечается относительное повышение уровня свободного циклоспорина в крови, он легче проходит через гема-тоэнцефалический барьер, и возникновение припадков становится более вероятным. Развитию припадков способствуют, кроме того, гипермагниемия (за счет снижения судорожного порога), высокие концентрации циклоспорина в плазме и быстрое введение препарата.

10. Больному, три недели назад перенесшему трансплантацию печени, назначен эритромицин по поводу развития атипичной пневмонии. Оказывает ли это какое-либо влияние на иммуносупрессивную терапию?

Да. Циклоспорин метаболизируется специфичной ферментной системой цитохрома Р450: Р450 III А. Ингибирование Р450 III А приводит к увеличению концентрации циклоспорина. При стимуляции Р450 IIIА другими лекарственными средствами концентрация цитохрома снижается. Некоторые препараты (эритромицин, кетоконазол, селдан и блокаторы кальциевых каналов) ингибируют систему Р450 III А и повышают уровень циклоспорина. При этом происходит выраженное подавление иммунной системы, повышается восприимчивость к оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям, токсические эффекты циклоспорина становятся более выраженными (у пациента развиваются гипертензия, почечная недостаточность, симптомы нарушения нервно-психического статуса). Другие препараты (фенобарбитал, рифампин, фе-нитоин и карбамазепин) стимулируют или индуцируют систему цитохрома и снижают уровень циклоспорина, что приводит к уменьшению его иммуносупрессивного действия, отторжению трансплантата и необходимости назначать более высокие дозы препарата (при этом, соответственно, возрастает стоимость лечения).

11. Каким образом циклоспорин и FK-506 предотвращают отторжение аллотранс-плантата?

Циклоспорин А блокирует клональный стимулирующий эффект интерлейкина-1, который влияет на Т-хелперы и Т-супрессоры. FK-506 подавляет интерлейкин-2-зависимые реакции и оказывает аналогичное влияние на Т-клетки. Кроме того, FK-506 препятствует образованию других растворимых медиаторов, таких как ин-терлейкин-3 и у-интерферон. Эффективность FK-506 in vivo примерно в 100 раз превышает таковую у циклоспорина. Однако при клинических испытаниях препаратов получены весьма схожие результаты (в частности в их влиянии на организм пациента и приживаемость транплантата). Вместо циклоспорина и FK-506 возможно использование преднизона, блокирующего синтез интерлейкина-1 и тормозящего, таким образом, пролиферацию антигенспецифических хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. Дополнительно применяется азатиоприн, который относится к антиметаболитам и блокирует антигенспецифическую клональ-ную пролиферацию как супрессорных, так и хелперных клеток.

12. Какие еще препараты подавляют реакцию отторжения трансплантата?

ОКТЗ и антилимфоцитарный глобулин используются при тяжелых реакциях отторжения трансплантата. ОКТЗ содержит мышиные моноклональные антитела, блокирующие распознавание антигенов класса 1 и класса 2 хелперными и цитотоксическими лимфоцитами и предотвращающие, таким образом, начало реакции отторжения. Антилимфоцитарный глобулин оказывает аналогичное воздействие, но, кроме того, непосредственно разрушает циркулирующие хелперные и цитотоксические лимфоциты. Оба препарата уменьшают количество CDS-клеток (измеряемое на протяжении всего курса лечения).

13. У пациента, перенесшего пересадку печени без осложнений, на 10-й день после операции отмечается повышение уровня печеночных ферментов. Какова дифференциальная диагностика в данном случае, и какие исследования необходимо выполнить?

Повышение уровня печеночных ферментов в крови на 7-14-й день после операции — первый признак поражения аллотрансплантата, наиболее частой причиной которого в это время является острое его отторжение. Ранняя диагностика представляется в данном случае весьма важной, т. к. назначение соответствующих иммуносупрессив-ных препаратов (стероидов или ОКТЗ) может подавить реакцию отторжения. Окончательный диагноз ставится на основании результатов чрескожной биопсии печени. К другим причинам повышения уровня печеночных ферментов в крови относятся тромбоз печеночной артерии или воротной вены, холангит, желчный затек, токсическое влияние лекарственных средств или развитие оппортунистической инфекции (хотя, как правило, она возникает не так скоро). Методы, позволяющие поставить точный диагноз, включают УЗИ с допплеровской холангиографией, определение уровня циклоспорина (или FK-506) в плазме, а также исследование на наличие цито-мегаловируса ткани печени, мочи, моноцитов и смывов с глотки.

14. Больной с конечной стадией хронического гепатита С перенес пересадку печени. Через 10 дней у него повысился уровень печеночных ферментов в сыворотке. Каковы патоморфологические изменения при остром отторжении трансплантата и при развитии посттрансплантационного гепатита С?

Гистологическими признаками острого отторжения трансплантата являются: (1) смешанно-клеточная инфильтрация портальной области моноцитами, лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами и эозинофилами; (2) воспаление желчных протоков, проявляющееся либо апоптозом, либо интраэпителиальной инфильтрацией лимфоцитами; (3) эндотелиит центральных или воротных вен. В типичных случаях поражение печеночных долек (некроз, воспаление и т. д.) встречается редко. У пациентов с рецидивирующим гепатитом С при гистологическом исследовании инфильтрация портальных областей носит преимущественно лимфоцитарный характер (в отличие от смешанно-клеточного при реакции отторжения). Кроме того, выявляются жировая инфильтрация гепатоцитов, нарушение строения долек с диффузным воспалением паренхимы, а также вакуолизация эпителия желчных протоков. В дополнение следует отметить, что при рецидивирующем гепатите С обнаруживаются множественные тельца Каунсилмана (Councilman), в то время как при реакции отторжения трансплантата они встречаются редко или локализуются исключительно в перивенулярной области. Иногда бывает трудно дифференцировать раннюю стадию гепатита С от реакции отторжения трансплантата, основываясь на результатах гистологического исследования. Правильный диагноз, поставленный опытным гепатологом, позволяет своевременно начать лечение иммуносупрессивными препаратами.

15. Опишите патофизиологические изменения, характерные для других посттрансплантационных осложнений, проявляющихся повышением уровня печеночных ферментов.

Для тромбоза печеночной артерии характерны гектическая лихорадка, повышение уровня печеночных ферментов в крови и бактериемия (полиинфекция). Микроорганизмы, обнаруживаемые в крови, соответствуют таковым, вегетирующим во внепе-ченочных желчных протоках, а нарушение кровотока по печеночной артерии в первую очередь вызывает ишемическое поражение стенок желчных протоков. При про-' грессировании заболевания проходимость желчных путей снижается и развиваются желчные затеки, а позднее — стриктуры желчных протоков. Хотя тромбоз печеночной артерии на ранних стадиях устраним нехирургическими методами, в большинстве случаев благоприятные отдаленные результаты наблюдаются только после ре-трансплантации печени.
Тромбоз воротной вены может протекать относительно благополучно и не требовать специального лечения, однако нередко осложняется возникновением внутрисосуди-стой инфекции или нарушением функции трансплантата. Для восстановления кровотока иногда требуются чрескожное чреспеченочное установление постоянного катетера в воротную вену, баллонная ангиопластика или введение в тромб урокиназы. Лучший метод диагностики желчных затеков — холангиография (контрастное вещество при этом вводится по Т-образной трубке или эндоскопически). В некоторых случаях полезно выполнение HIDA-сцинтиграфии. Желчные затеки, обнаруживаемые в раннем посттрансплантационном периоде, как правило, связаны с тромбозом печеночной артерии.
Поражение печени может быть обусловлено использованием в посттрансплантационном периоде некоторых лекарственных препаратов. Циклоспорин (при достижении в плазме высоких его концентраций), FK506, азатиоприн и препараты, содержащие серу, способны привести к холестазу и повышению уровня ферментов печени. НПВС, антибиотики, противосудорожные и антигипертензивные препараты вызывают, как правило, клиническую картину, напоминающую таковую при гепатите. Наиболее часто печеночный аллотрансплантат поражают цитомегаловирусы (оппортунистическая, или условно патогенная, инфекция). При этом увеличение в крови уровня печеночных ферментов отмечается не ранее чем через 2 недели после операции. В отличие от цитомегаловирусной инфекции, рецидивирующий гепатит С развивается в аллотрансплантате достаточно быстро и вызывает повышение печеночных ферментов в среднем через 1 неделю после операции. Гистологическое исследование биоптата позволяет заподозрить поражение печени другими вирусами, такими как аденовирус, вирус герпеса и вирус Эпштейна-Барра.

16. Больному, у которого развилось раннее отторжение аллотрансплантата, был на-значен 10-дневный курс лечения ОКТЗ. Однако через 1 неделю он обратился к врачу с жалобами на головную боль, незначительную слабость, субфебрильную температуру. У него также отмечалось повышение уровня печеночных ферментов. Является ли это результатом токсического действия ОКТЗ?

Маловероятно. Все токсические эффекты ОКТЗ наблюдаются обычно в первые три дня после назначения препарата. Во время лечения могут возникнуть бронхоспазм, боль в груди и суставах, тошнота, рвота, диарея. Редко во время или после лечения у пациентов развивается асептический менингит, проявляющийся подъемом температуры тела, слабостью и сильными головными болями. Менингеальные симптомы при этом присутствуют далеко не всегда.

17. Если в вышеуказанном случае состояние пациента не является результатом токсического действия ОКТЗ, то каков наиболее вероятный диагноз?

К самым распространенным причинам подобного состояния у пациентов относятся: цитомегаловирусная инфекция, незаконченное лечение реакции отторжения, послеоперационные осложнения (тромбоз печеночной артерии, абсцесс печени, желчный затек), гепатотоксичность циклоспорина, другие оппортунистические инфекции (в т. ч. вирус Эпштейна-Барра, вирус простого герпеса), грибковая инфекция и паразитарные инфекции (например пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis carinii).
Вероятнее всего, у пациента (описанного в вопросе 16) развилась цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ). В большинстве случаев ЦМВ-инфекция возникает через 1-4 месяца после пересадки печени. Это может быть: (1) первичная инфекция у ЦМВ-отрицательного реципиента, получившего печень ЦМВ-положительного донора; (2) реактивация инфекции у ЦМВ-положительного реципиента, получившего печень ЦМВ-положительного донора; (3) суперинфекция трансплантата от ЦМВ-отрица-тельного донора у ЦМВ-положительного реципиента.
Во всех случаях цитомегаловирус обнаруживается в течение 48 ч в смывах с глотки, в моче, крови и ткани печени. Отметим, что диагноз ЦМВ-инфекции можно поставить при обнаружении вирусных включений в паренхиме печени или при получении положительных результатов иммуногистохимических тестов. Определение в биоптатах локализованных скоплений полиморфно-ядерных лейкоцитов также свидетельствует в пользу поражения печени цитомегаловирусом. Для лечения ЦМВ-инфекции используют ганцикловир. В редких случаях, когда лечение ганцикловиром оказывается неэффективным, пациенту назначают гипериммунный глобулин, ацикловир или фамцикловир.

18. Каковы клинические, биохимические и гистологические признаки хронического отторжения трансплантата?

Синдром хронического отторжения аллотрансплантата характеризуется незаметно прогрессирующим повышением в крови уровня щелочной фосфатазы, гамма-глута-милтрансферазы, а также билирубина при отсутствии какой-либо клинической симптоматики. Синтетическая функция печени не нарушается вплоть до поздних стадий заболевания. Патогенез данного синдрома остается неизвестным. Однако все свидетельствует о прогрессирующем уменьшении количества желчных протоков (вероятно, это связано с развитием иммунных реакций) и возникновении облитерирующе-го поражения мелких печеночных артерий. При гистологическом исследовании ткани печени выявляется нормальная печеночная паренхима с незначительной моно-нуклеарной инфильтрацией портальных областей и полным отсутствием желчных протоков практически во всех портальных триадах ("прогрессирующая атрофия желчных протоков"). В дальнейшем у таких пациентов появляются стриктуры и расширения крупных желчных протоков, а клиническая картина напоминает таковую при первичном склерозирующем холангите. При этом возможно развитие осложнений в виде билиарного сепсиса. Синдром хронического отторжения трансплантата на данной стадии необходимо дифференцировать от тромбоза печеночной артерии, цитомегаловирусного холангита, стриктур анастомозов желчных путей и рецидива первичного склерозирующего холангита (если он явился показанием к пересадке печени), поскольку все эти заболевания могут давать аналогичную клиническую картину.

19. Каково лечение синдрома хронического отторжения трансплантата?

Для лечения синдрома хронического отторжения трансплантата существуют только два доступных способа — симптоматическая терапия и повторная трансплантация печени.

20. Когда и по каким причинам назначают повторную трансплантацию печени?

В США примерно у 20-25 % пациентов пересадка печени выполняется повторно. Ранняя ретрансплантация (в течение 100 дней) показана при развитии недостаточности первичного аллотрансплантата или тромбоза печеночной артерии, а также при остром отторжении трансплантата (в настоящее время осуществляется крайне редко, т. к. данное состояние практически не встречается). Глубокое понимание принципов иммуносупрессивной терапии, а также совершенствование хирургической техники способствовало уменьшению количества ранних ретрансплантаций. Показанием к поздней ретрансплантаций (позже 100 дней) обычно служат рецидив основного заболевания печени (гепатит В или С, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит или синдром Бадда-Киари) или синдром хронического отторжения трансплантата. За последние годы число случаев поздней ретрансплантаций не изменилось. Использование некоторых дополнительных методов лечения у пациентов, входящих в группу высокого риска (введение иммуноглобулина против гепатита В HBV-положительным реципиентам, антикоагулянтная терапия для предотвращения развития синдрома Бадда-Киари), позволит в будущем снизить частоту выполнения поздних ретрансплантаций.

21. Назовите метаболические нарушения, возникающие в отдаленном периоде у пациентов,перенесших трансплантацию печени.

Через 6-12 месяцев после пересадки печени качество жизни больных значительно улучшается. Повышается и выживаемость. Сохранение здоровья этих людей становится основной задачей врача. Применение иммуносупрессивных препаратов, к сожалению, приводит к развитию некоторых метаболических нарушений, таких как ожирение, артериальная гипертензия, почечная недостаточность, гиперлипидемия и атеросклероз.
Большинство пациентов после пересадки печени быстро набирают вес. Частично это обусловлено приемом преднизона и циклоспорина, а частично — отменой очень строгой диеты, которую они были вынуждены соблюдать до операции. Ожирение, в свою очередь, увеличивает риск развития гипертензии, а также сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Поэтому пациентам, перенесшим трансплантацию печени, очень важно соблюдать хорошо сбалансированную диету и выполнять необходимые физические упражнения. Обычно у таких больных наблюдаются также гиперлипидемия и гиперхолестеринемия; при повышении уровня холестерина (> 2500 мг/л) им показаны строгая диета и интенсивная медикаментозная терапия. Нашим пациентам мы предпочитали назначать ингибиторы HMG-CoA-редуктазы. Дополнительной лечебной мерой у данных больных служит снижение дозы кортико-стероидных гормонов.
Артериальная гипертензия возникает, как правило, вследствие вазоконстрикторного действия циклоспорина и FK-506, а также задержки натрия и воды при применении кортикостероидных гормонов. Кроме того, в развитии артериальной гипертензии играют роль нейротоксические эффекты иммуносупрессивных препаратов. Повышение артериального давления отмечается обычно в ночное время. Таким пациентам показано интенсивное лечение с целью предотвращения тяжелых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. Препаратами выбора при этом являются бло-каторы кальциевых каналов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. При неэффективности лечения больному назначают а- и p-адреноблокаторы и препараты, оказывающие непосредственное влияние на гладкую мускулатуру сосудистой стенки.

22. Повышен ли риск развития злокачественных новообразований у пациентов, перенесших пересадку печени?

У пациентов с пересаженной печенью возможно развитие злокачественных опухолей. Большая их часть относится к лимфопролиферативному типу (преимущественно В-клеточные лимфомы); их появление, как правило, связано с инфицированием вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) и/или иммуносупрессией. Причина возникновения большинства злокачественных новообразований, связанных с пересадкой органов, — вирус Эпштейна-Барра. Исследование биоптатов показывает, что геном вируса присутствует в опухолевых клетках, на поверхности которых имеются по меньшей мере три его антигена. Патогенез злокачественной трансформации до конца не ясен, однако известно, что лимфопролиферативные заболевания развиваются вследствие ослабления иммунного надзора при подавлении иммунной системы, неконтролируемого роста клона ВЭБ-трансформированных клеток и, возможно, хронической антигенной стимуляции В-лимфоцитов аллотрансплантатом.
Более чем у 50 % пациентов наблюдаются лихорадка, лимфаденопатия, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, тонзиллит, фарингит, симптомы поражения легких и центральной нервной системы, обусловленные опухолевой инвазией, а также уменьшение массы тела. В большинстве случаев опухоли представляют собой неходжкинские лимфомы, состоящие из В-клеток (65 %), Т-клеток (14 %) и недифференцированных клеток (1 %). Лечение таких пациентов начинают со снижения дозы иммуносупрессивных препаратов, затем назначают ганцикловир (если доказана связь опухоли с вирусом Эпштейна-Барра). Хирургическое удаление опухолей осуществимо, если они немногочисленны и их рост локализован. Цитотоксические препараты и рентгенотерапия применяются редко (обычно по рекомендации онколога). Утверждение, что у пациентов после трансплантации печени чаще обнаруживаются также и другие опухоли (вследствие иммуносупрессии), остается спорным. Тем не менее с целью ранней диагностики злокачественных новообразований необходимо проведение плановых скрининговых обследований, к которым относятся: определение уровня простат-специфического антигена и пальцевое исследование прямой кишки у мужчин; выполнение маммограмм, исследование молочных желез и мазков влагалища по Папаниколау (Papanicolau) у женщин; исследование ободочной кишки у пациентов с язвенным колитом.

23. Пациент, перенесший трансплантацию печени, поступил в палату интенсивной терапии с жалобами на кашель и одышку. Какие признаки позволяют заподозрить пневмоцистную пневмонию? Каковы ее диагностика и лечение?

Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, относится к оппортунистическим (условно-патогенным) легочным инфекциям. Клинические проявления заболевания весьма разнообразны, однако большинство пациентов предъявляют жалобы на высокую температуру, сухой кашель и одышку. Симптомы заболевания быстро прогрессируют. Нелеченые больные умирают в течение нескольких дней от прогрессирующей дыхательной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома. Пневмоцистную пневмонию следует предполагать при развитии легочных осложнений или появлении новых изменений на рентгенограмме грудной клетки у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Для постановки правильного диагноза часто требуется выполнение бронхоскопии с бронхоальвеолярным лаважем. Лечение острой пнев-моцистной пневмонии заключается во внутривенном введении триметоприм-сульфаметоксазола. Пациентам с аллергией к сульфапрепаратам назначают пентамидин в ингаляциях, однако этот препарат плохо переносится при возникновении дыхательной недостаточности.

24. 23-летнему мужчине с хроническим язвенным колитом была выполнена пересадка печени по поводу первичного склерозирующего холангита. Через неделю после выписки больной вернулся в клинику с жалобами на жидкий кровавый стул. Какова наиболее вероятная причина диареи?

Для пациентов, недавно перенесших трансплантацию печени, характерна выраженная иммуносупрессия. Большинство из них выписываются из стационара на умеренно высоких дозах стероидных гормонов, а также принимают или циклоспорин, или FK506. Иммуносупрессия усиливается при лечении синдрома отторжения (при котором проводится массивная терапия стероидными гормонами или ОКТЗ). Обострение язвенного колита для таких пациентов нехарактерно. У больных с иммуносуп-рессией, как правило, развивается инфекционный колит, вызываемый цитомегало-вирусной инфекцией или Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). В данном случае необходимы следующие диагностические мероприятия: посев кала на бактерии и вирусы, исследование кала на яйца глистов и паразитов и на содержание С. difficile и колоноскопия с биопсией слизистой оболочки для выявления цито-мегаловируса. У описываемого пациента получены отрицательные результаты как бактериологического исследования кала, так и исследования кала на наличие С. difficile, паразитов и яиц глистов. При колоноскопии обнаружены изменения, характерные для колита; в биоптате слизистой оболочки видны многочисленные эпителиальные и эндотелиальные клетки с цитомегаловирусными включениями. При посеве биоптатов отмечается рост цитомегаловируса. Лечение больного состояло в снижении дозы иммуносупрессивных препаратов и внутривенном введении ганцик-ловира. Через пять дней диарея исчезла, аппетит восстановился, самочувствие пациента улучшилось.

25. Какие факторы способствуют развитию метаболической болезни костей у пациентов после трансплантации печени?

Хронические заболевания печени вообще, и холестатические заболевания печени в особенности, сопровождаются появлением остеопении. Если пересадка печени выполнена по поводу первичного билиарного цирроза или первичного склерозирующего холангита, то после операции у таких пациентов часто наблюдаются переломы костей. В течение 6 месяцев после трансплантации происходит быстрая потеря костной ткани, плотность кости снижается, что сопровождается повышенным риском возникновения перелома. По истечении вышеуказанного периода плотность костной ткани начинает увеличиваться. Существует два фактора, в значительной мере способствующих развитию этих осложнений: высокие дозы стероидных гормонов и длительный постельный режим.

26. У больного, перенесшего пересадку печени по поводу цирроза вирусной этиологии (конечной стадии вирусного гепатита С), отмечается стойкое повышение уровня печеночных ферментов. При биопсии печени выявляется хронический активный гепатит; цирроз отсутствует. Необходима ли терапия интерфероном в данном случае?

У пациентов, перенесших трансплантацию печени, интерферон используют для уменьшения активности хронического гепатита С. Однако сообщения о том, что терапия интерфероном способствует элиминации вируса, отсутствуют. Вирус гепатита С сохраняется, несмотря на нормализацию уровня печеночных ферментов и улучшение гистологических показателей. В связи с этим лечение интерфероном рекомендуется только тем пациентам, трансплантация которым была выполнена не менее 6 месяцев назад и у которых имеются признаки прогрессирующего поражения печени. Если через 4 месяца уровень АЛТ не снижается до нормального или почти нормального, интерферон отменяют. Пациентам, хорошо реагирующим на проводимую терапию, показано длительное назначение интерферона в поддерживающих дозах. Однако эффективность и безопасность интерферона до конца не определены. Прогноз у большинства больных с гепатитом С хороший: 5-летняя выживаемость у них не отличается от таковой у других больных, перенесших пересадку печени. Снижается ли выживаемость у данных пациентов в последующие годы (через 10-30 лет после операции), пока неизвестно.

27. В каких случаях больным с вирусным гепатитом В показана пересадка печени?

Известно, что у больных с гепатитом В риск развития рецидива заболевания после пересадки печени очень высокий; у них наблюдаются частое отторжение трансплантата и низкая выживаемость. Недавние клинические исследования показали, что у HBeAg- и HBV ДНК-отрицательных пациентов, получающих иммуноглобулин против вируса гепатита В в до- и послеоперационном периоде, выживаемость реципиента и трансплантата аналогична таковой у других пациентов, перенесших пересадку печени. Результаты исследований свидетельствуют, что лечение очень высокими дозами иммуноглобулина обеспечивает успешную трансплантацию печени даже HBeAg-положительным реципиентам. Поэтому всех пациентов с конечной стадией вирусного гепатита В следует рассматривать как кандидатов для пересадки печени. Для достижения удовлетворительных результатов операции необходимо проводить лечение гепатита В иммуноглобулином. Дополнительно можно использовать и новые антивирусные препараты — фамцикловир и 3-ТС (ламивудин).