1. Дайте определение молниеносной (фульминантной) печеночной недостаточности.

Термин "молниеносная печеночная недостаточность" (МПН) в настоящее время используется для описания быстро прогрессирующей недостаточности функции печени, характеризующейся развитием энцефалопатии в течение 8 недель после появления первых клинических симптомов у пациентов без предшествующих заболеваний печени. Если энцефалопатия возникает через 8 недель-6 месяцев после начала заболевания, применяется термин "отсроченная печеночная недостаточность" (ОПН). Несмотря на предложения пересмотреть эти определения, единства в данном вопросе до сих пор не достигнуто.

2. Чем отличается молниеносная печеночная недостаточность от отсроченной?

Различия между молниеносной и отсроченной печеночной недостаточностью имеют большое клиническое значение, т. к. решение о трансплантации печени необходимо принимать в кратчайшие сроки после развития энцефалопатии у больных с МПН. Более того, дифференцировать эти состояния следует еще и потому, что некоторые причины развития острой печеночной недостаточности преимущественно связаны либо с МПН, либо с ОПН.

3. Перечислите наиболее распространенные причины развития МПН и ОПН.

Развитие МПН и ОПН определяется географическим фактором. Например, острый вирусный гепатит — наиболее частая причина возникновения молниеносной и отсроченной печеночной недостаточности в США (62-68 %) и во многих странах Европы (72 % во Франции). В Англии подавляющее число случаев заболевания МПН и ОПН обусловлено передозировкой парацетамола (45-54 %). Вирусные гепатиты А, В, D и Е вызывают преимущественно МПН, в то время как гепатиты С и ни А, ни В, ни С — ОПН. Результатом отравления парацетамолом и галотаном, как правило, является МПН, а других лекарственных болезней печени — ОПН.

4. Перечислите другие возможные причины развития молниеносной и отсроченной печеночной недостаточности. Как часто причина остается неизвестной?

К редким причинам возникновения острой печеночной недостаточности относятся болезнь Вильсона, аутоиммунный хронический активный гепатит, синдром Бадда-Ки-ари, острая жировая дистрофия печени беременных, диффузные злокачественные опухоли печени, реактивация вирусного гепатита В и гипертермия. Болезнь Вильсона и аутоиммунный хронический активный гепатит вызывают, как правило, появление ОПН. Вирусный гепатит Е редко приводит к печеночной недостаточности, однако его необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики (особенно у больных, путешествовавших по эндемичным по данному заболеванию районам). Если у пациента среднего или пожилого возраста внезапно развиваются гепатомегалия и асцит (при отсутствии очевидного фонового заболевания печени), то следует подозревать наличие злокачественного новообразования. Диагностическая ценность компьютерной томографии в данном случае весьма невысока, поскольку опухоль может расти диффузно внутри синусоидов. Часто правильный диагноз ставится лишь посмертно. Редкой причиной возникновения ОПН считается также амилоидоз. Реактивация вирусного гепатита В как у серонегативных, так и у серопозитивных пациентов обычно происходит после иммуносупрессивной терапии или химиотерапии (и очень редко — спонтанно). Частота, с которой мутантный вирус гепатита В (HbeAg-отрицательный) вызывает развитие молниеносной печеночной недостаточности, неизвестна.
У многих пациентов (19-41 %) причина острой печеночной недостаточности (преимущественно ОПН) не выявляется вовсе; большинству из них ставится диагноз ни А, ни В, ни С вирусного гепатита. При тщательном обследовании в ткани печени иногда выявляется ДНК вируса гепатита В. Тем не менее причинный фактор остается неидентифицированным у огромного числа больных с МПН и ОПН.

5. Зависит ли прогноз от причины развития печеночной недостаточности? Можно ли прогнозировать исход заболевания?

Лучший прогноз отмечается у пациентов с печеночной недостаточностью, возникшей на фоне вирусного гепатита А или поражения печени, вызванного приемом парацетамола. Выживаемость у них выше таковой даже у больных в коме и у больных с тяжелой коагулопатией. Во всех случаях развития молниеносной печеночной недостаточности (за исключением отравления парацетамолом) используются одни и те же прогностические критерии. При отравлении парацетамолом уровень смертности может достигать 95 %, что обусловлено выраженным ацидозом (рН артериальной крови < 7,3). При отсутствии выраженного ацидоза 95 % смертность наблюдается у больных с уровнем креатинина > 3,4, международным нормализованным коэффициентом (INR) > 6,5 и III или IV стадией печеночной энцефалопатии.
Факторы, позволяющие прогнозировать исход молниеносной печеночной недостаточности, обусловленной другими причинами, помимо отравления парацетамолом, приведены в таблице (см. ниже). При наличии одного из этих неблагоприятных факторов уровень смертности составляет около 80 %; при наличии трех и более факторов — достигает 95 %. Протромбиновое время > 100 с — абсолютное показание к пересадке печени (даже при отсутствии других неблагоприятных факторов) у пациентов с печеночной недостаточностью, вызванной любыми причинами, кроме отравления парацетамолом. Уровень фактора V относится к важным прогностическим показателям смертности от молниеносной печеночной недостаточности. Если уровень фактора V ниже 15-20 %, у больных в коматозном состоянии (коме III или IV стадии) выживаемость составляет менее 10 %.
Прогнозирование исходов при ОПН производится при помощи системы Чайлдса-Пуга (Childs-Pugh); к прогностическим критериям относятся наличие асцита, уровень билирубина, протромбиновое время, наличие и стадия энцефалопатии.

6. Каково естественное течение молниеносной и субмолниеносной печеночной недостаточности у пациентов, которым не выполнялась пересадка печени?

Без пересадки печени общий уровень смертности (независимо от причины) составляет 70 %. Если причиной развития молниеносной печеночной недостаточности являются гепатит А или отравление парацетамолом, смертность не превышает 50 % (по данным клинических центров; в городских больницах смертность у таких пациентов, вероятно, будет выше). У больных, находящихся в коматозном состоянии (с IV стадией энцефалопатии) с выраженным нарушением свертываемости крови или уровнем фактора V < 15 %, выживаемость без пересадки печени не превышает 10 %.

7. Каковы наиболее распространенные осложнения у пациентов с молниеносной печеночной недостаточностью?

Хотя печеночная недостаточность приводит к возникновению многочисленных метаболических нарушений, причиной смерти у больных с МПН, как правило, становятся повышение внутричерепного давления, инфекционные осложнения или полиорганная недостаточность. К другим осложнениям относятся: коагулопатия, почечная недостаточность, лактатацидоз, гипогликемия, гипофосфатемия, гипоксемия и гипотензия; все эти патологические состояния взаимосвязаны и, в конечном счете, вызывают полиорганную недостаточность.
Коагулопатия появляется вследствие снижения синтеза факторов свертывания крови и увеличения их периферического потребления из-за ДВС-синдрома; гипогликемия — вследствие нарушения глюконеогенеза, уменьшения мобилизации гликогена и повышения концентрации циркулирующего инсулина; лактатацидоз — вследствие тканевой гипоксии в сочетании с нарушением захвата и метаболизма лактата в печени.
Почечная недостаточность наблюдается у 70 % пациентов с МПН, вызванной отравлением парацетамолом, и у 30 % пациентов с МПН, вызванной другими причинами, к каковым относятся гиповолемия, острый некроз почечных канальцев и гепаторенальный синдром.
Гипотензия (у больных с достаточным поступлением жидкости) обусловлена высоким сердечным выбросом и низким периферическим сосудистым сопротивлением. Артериальная гипоксемия выявляется у пациентов с инфекционными осложнениями, геморрагическим альвеолитом, артериовенозным шунтированием и респираторным дистресс-синдромом.
Пациенты с МПН подвержены как бактериальной (грамположительной и грамотри-цательной), так и грибковой (кандидозной) инфекции. Предрасполагающими факторами при этом служат подавление иммунитета, нарушение функции нейтрофилов и купферовских клеток, а также недостаточность опсонинов.
Примерно у 80 % больных с МПН, находящихся в коматозном состоянии, развивается отек мозга, который является наиболее частой причиной смерти (при аутопсии у 80 % таких больных обнаруживается вклинение ствола мозга или мозжечка). Патогенез отека мозга до конца не ясен. К патогенетическим механизмам отека мозга относят набухание астроцитов (возможно, вызываемое воздействием токсинов) и экстравазацию жидкости (нарушение гематоэнцефалического барьера).

8. Нуждаются ли больные с МПН в госпитализации в специализированный центр? Какова тактика ведения больных с МПН?

Больных с ранней стадией МПН направляют в соответствующие лечебные центры, где они должны находиться под наблюдением врачей. Ранняя госпитализация предоставляет врачам время, необходимое для оценки показаний к пересадке печени. Больных с МПН лечат в отделении интенсивной терапии под контролем опытных специалистов. Вначале, если есть возможность, определяют причину развития печеночной недостаточности (например отравление парацетамолом) и назначают соответствующую терапию. Изголовье кровати должно быть приподнято, что позволяет уменьшить внутричерепное давление. Применения седативных препаратов лучше избегать. Следует обязательно проводить мониторинговое измерение центрального венозного давления (при необходимости с использованием катетера Свана-Ганца [Swan-Ganz]), осторожно восполнять уровень жидкости, осуществлять коррекцию ацидоза, электролитных нарушений и гипогликемии. Также требуется мониторинговое измерение насыщения кислородом артериальной крови. Пациентам с III или IV стадией печеночной энцефалопатии показана интубация трахеи. Для профилактики образования стрессовых язв прибегают к помощи блокаторов Н₂-рецепторов гистамина. Хотя переливание свежезамороженной плазмы в профилактических целях не снижает смертность и затрудняет проведение оценки интерпретации наиболее ценных прогностических показателей, от него не следует отказываться в случае возникновения кровотечения или при необходимости установки прибора для постоянного измерения внутричерепного давления. У пациентов с выраженной тромбоцитопенией целесообразно переливание тромбоцитарной массы.
Антигипотензивная терапия, имеющая целью возмещение жидкости, заключается в назначении сосудосуживающих препаратов; при этом нужно соблюдать осторожность, чтобы избежать развития отека легких у больных с почечной недостаточностью. Длительная гемофильтрация рекомендована больным с ацидозом, не поддающимся коррекции, гиперкалиемией, повышенным уровнем креатинина, а также при наличии гипергидратации.
Прямых доказательств эффективности профилактического применения антибактериальных или противогрибковых препаратов нет, однако такое лечение начинают при малейшем подозрении на наличие инфекционных осложнений. Весьма важное исследование — посев всех жидких сред организма и наконечников катетеров на бактерии и грибы. При развитии инфекционных осложнений и необходимости длительного антибактериального лечения больным (особенно тем, кто получал антибиотики раньше или страдает почечной недостаточностью) прописывают противогрибковые средства.
Мониторинговое измерение внутричерепного давления — очень важная процедура при лечении пациентов с печеночной энцефалопатией III или IV стадии (см. вопрос 10 данной главы). Пациенты, у которых вероятность смертельного исхода превышает 80 %, нуждаются в пересадке печени.

9. Каково специфическое лечение молниеносной печеночной недостаточности? 

При МПН, вызванной отравлением парацетамолом, показано назначение N-ацетил-цистеина. Его эффективность доказана даже у тех пациентов, у которых после приема парацетамола прошло более 10ч (но менее 36 ч); с увеличением времени положительный эффект от введения препарата ослабевает.
Больным с симптомами активного аутоиммунного гепатита (например при повышении уровня глобулинов, обнаружении антиядерных антител) проводят кортикосте-роидную терапию.
У больных с синдромом Бадда-Киари положительных результатов можно добиться при выполнении декомпрессивных хирургических вмешательств или чреспеченоч-ного портосистемного (портокавального) шунтирования.

10. Способствует ли мониторинговое измерение внутричерепного давления улучшению прогноза при молниеносной печеночной недостаточности? С какой целью измеряют внутричерепное давление? Назовите возможные осложнения этой манипуляции.

Мониторинговое измерение внутричерепного давления и пересадка печени — два основных достижения в ведении больных с молниеносной печеночной недостаточностью за последние десять лет. Повышение внутричерепного давления наблюдается более чем у 80 % пациентов с МПН. К клиническим признакам повышенного внутричерепного давления относятся: напряжение мышц-разгибателей, сжатие зубов,
опистотонус, нарушение зрачковых рефлексов, повышение артериального давления. В начале заболевания повышение внутричерепного давления нередко возникает эпизодически, в связи с чем его клинические проявления легко пропустить. Позднее, когда у больного развивается паралич и его переводят на искусственную вентиляцию легких, явные симптомы повышения внутричерепного давления также могут отсутствовать. Кроме того, у некоторых больных внутричерепное давление повышается настолько резко, что его определение становится практически бесполезным. Более того, повышение внутричерепного давления подчас вообще не сопровождается никакими клиническими проявлениями. Другие методы исследования (например компьютерная томография) малочувствительны и не находят практического применения у пациентов с молниеносной печеночной недостаточностью.
Цель мониторирования — поддержание внутричерепного давления на уровне < 15-20 мм рт. ст., а мозгового перфузионного давления (величина которого определяется разностью среднего значения артериального давления и внутричерепного давления) — на уровне > 50 мм рт. ст. Этой цели достигают при помощи проведения гипервентиляции, введения гиперосмолярного раствора маннитола или тиопентона. Важно избегать манипуляций, которые способны привести к повышению внутричерепного давления. При назначении маннитола необходимо измерять осмолярность плазмы (маннитол неэффективен при осмолярности плазмы выше 320 мОсм/л). Мониторинговое определение внутричерепного давления следует осуществлять также во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Данный метод позволяет отбирать пациентов с неврологическими нарушениями, у которых есть перспективы выздоровления. Больные со стойким снижением мозгового перфузионного давления < 40 мм рт. ст. имеют меньше шансов на выздоровление после пересадки печени.
Мониторинговое измерение уровня внутричерепного давления может осложниться появлением внутричерепных кровоизлияний и присоединением инфекции. Тем не менее вероятность развития этих осложнений высока лишь в первое время и постепенно (с приобретением клинического опыта) уменьшается. В США наиболее часто (в 61 % случаев) применяются эпидуральные датчики; показатель осложнений при этом минимален (3,8 %). Осложнения при использовании субдуральных стержней и датчиков и паренхиматозных мониторов (фиброоптических датчиков измерения давления, находящихся в непосредственном контакте с тканью мозга, или внутрижелу-дочковых катетеров) встречаются (соответственно) в 20 и 22 % случаев. Кровоизлияния со смертельным исходом развиваются у 1 % пациентов, которым проводится эпи-дуральное мониторирование, у 5 % — с субдуральными стержнями и у 4 % — с паренхиматозными датчиками.

11. На чем основано использование простагландинов при молниеносной печеночной недостаточности? Насколько эффективно это лечение?

Применение простагландина El (PGE1) основано на результатах неконтролируемого исследования в Торонто, в котором 12 из 41 пациента с III или IV стадией печеночной энцефалопатии выжили. Авторы считают, что такому результату способствовали продолжительные инфузии PGE1. Научного доказательства эффективности данного метода лечения МПН до сих пор не найдено. Увеличение выживаемости можно объяснить тем, что PGE1 обладает иммуномодулирующим и прямым антивирусным действием, а также улучшает тканевую перфузию. В дополнительном контролируемом исследовании, выполненном той же группой ученых, не выявлено никаких преимуществ терапии PGE1. Внедрение PGE1 в широкую клиническую практику требует проведения дальнейших исследований.

12. Играют ли роль в лечении МПН гепатотропные препараты?

Несмотря на то что на сегодняшний день существует целый ряд гепатотропных препаратов, клинический опыт ограничен, к сожалению, применением инсулина и глюкагона. В клинических исследованиях эти гормоны не приводили к увеличению выживаемости больных с тяжелым острым гепатитом. В дальнейшем предполагается использовать трансформирующий фактор роста а и фактор роста гепато-цитов.

13. Насколько эффективна пересадка печени при МПН?

Опыт ведущих клинических центров показывает, что 30-40 % пациентов с МПН умирают, если им не выполняется пересадка печени (либо по причине отсутствия совместимого донора, либо при развитии осложнений, препятствующих проведению этой операции, таких как сепсис, неврологические поражения и полиорганная недостаточность).
За последнее десятилетие результаты пересадки печени у пациентов с МПН значительно улучшились, преимущественно за счет разработки четких критериев отбора пациентов и совершенствования неотложной помощи. Выживаемость в течение одного года после пересадки печени у больных с МПН составляет 70 % (в некоторых центрах — до 90 %), что ниже уровня выживаемости у пациентов после трансплантации печени, выполненной по другим причинам. Недавнее исследование показало, что больным с МПН труднее подобрать донора по группе крови (системе АВО), что частично объясняет разницу в показателях выживаемости. Несовместимость по системе АВО и нарушение функции почек относятся к независимым неблагоприятным прогностическим факторам пересадки печени у пациентов с МПН.

14. Какова роль искусственного поддержания функции печени (так называемой искусственной печени) в лечении острой печеночной недостаточности? Существуют ли другие перспективные методы лечения, которые можно использовать в качестве промежуточного этапа перед трансплантацией печени?

Искусственное поддержание функции печени — одна из наиболее интересных областей в гепатологии. Пересадка печени — радикальная и дорогостоящая операция, которая улучшает выживаемость при МПН. Многие пациенты, однако, умирают из-за отсутствия подходящего донора. Поддержание функции печени может оказаться полезным и стать своего рода "мостом" (т. е. промежуточным этапом) перед экстренной трансплантацией печени у больных с МПН. Этот метод не только помогает стабилизировать состояние пациентов с неконтролируемым внутричерепным давлением, но иногда настолько улучшает состояние пациента, что необходимость в пересадке (если печень обладает способностями к самовосстановлению) отпадает. Результаты применения "искусственной печени" в многочисленных клинических исследованиях на базе небольших центров весьма обнадеживающи, но требуют подтверждения в контролируемых исследованиях.
Ранее для лечения пациентов с МПН применяли гемоперфузию через угольные фильтры, однако контролируемое исследование выявило, что данная манипуляция не увеличивает выживаемость. Гетеротропная пересадка добавочной печени пока относится к малоперспективным методам и нуждается в дальнейшем изучении. Несмотря на редкие сообщения об успешном использовании ксенотрансплантатов, данную операцию следует рассматривать как экспериментальную. Пересадка гепатоцитов остается на стадии эксперимента.