1. Когда были открыты кортикостероиды? Когда их впервые применили в лечебных целях?
1935г. — открыто соединение Е (кортизон).
1948 г. — первое сообщение об использовании кортизона и АКТГ при лечении ревматоидного артрита.
1951г. — первое сообщение об использовании кортизона и АКТГ при лечении воспалительных дерматозов.
1952г. — первое сообщение об использовании соединения F (гидрокортизона) местно. Начиная с середины 50-х гг. молекулы кортикостероидов множество раз модифицировались путем галогенизации, эстерификации, гидроксилирования и изменения боковых цепей, изменялись и лекарственные формы, что в целом привело к разительному усилению местного противовоспалительного эффекта кортикостероидной терапии. Однако вместе с увеличением активности молекул возросли и побочные эффекты.

2. Опишите схематично ядро молекулы стероида.
Это просто. Оно состоит из...

3. Как определяется активность местно применяемого стероидного препарата?
Стандартным тестом на выраженность противовоспалительного действия местного стероидного препарата является проверка на сосудосуживающий эффект. Исследуемый препарат наносится в стандартных разведениях на кожу предплечья добровольца на строго определенный период времени. Хотя проводится тестирование только одной биологической функции молекулы, выраженность сосудосуживающего эффекта прямо коррелирует с общей клинической эффективностью. Неточности теста можно свести к минимуму, используя стандартное освещение, обученных наблюдателей и большое число участников тестирования. Лучший способ оценки эффективности — проведение контролируемых сравнительных клинических исследований действия наружных стероидных средств при различных кожных заболеваниях. Однако эти исследования дорогостоящи и требуют много времени.

4. Как много наружных стероидных средств применяется в США?
В настольном справочнике врача 1995 г. перечислены 37 препаратов для наружного применения.

5. Какой препарат предпочесть при наличии столь большого выбора?
Всякий раз при назначении местных стероидных средств требуется учитывать одновременно множество факторов, а именно: характер заболевания, анатомическое расположение поражения, возраст пациента, наполнитель, стоимость, количество, частоту применения, побочные эффекты, необходимость в пополнении и специфическую медикаментозную терапию.
Назначение сверх-, высоко- и среднеактивных местных стероидных препаратов необходимо сопроводить указанием, что они не должны применяться в области лица, подмышечных впадин и паха при отсутствии специальных рекомендаций. Обычным явлением стала передача больными своих лекарств членам семьи и друзьям или сохранение их с целью использования при других возможных заболеваниях кожи в будущем.

6. Почему такую важную роль при назначении наружного кортикостероидного средства играет наполнитель?
Наполнитель имеет главенствующее значение при выборе наружного стероидного препарата. Наибольшую эффективность препарата обеспечивает мазевая основа для молекул стероида, за ней следуют смягчители, гели, кремы, лосьоны, растворы и аэрозоли. Различия в эффекте зависят от ряда факторов, включая окклюзию, биологическую доступность, растворимость в жирах и коэффициент распределения наносимого продукта. Растворение в патентованных лекарствах или добавление в них дополнительных ингредиентов не рекомендуется. Такие манипуляции могут повлиять на стабильность или биологическую доступность препарата. Имеются сообщения о том, что некоторые распространенные лекарства обладают меньшей биологической усвояемостью, чем их фабричные аналоги, объясняющейся разницей в технологии приготовления.

7. Отдается ли предпочтение какому-либо наполнителю в связи с типом или местом поражения?
Мази лучше всего действуют на хронические, уплотненные кожные образования, но их применения следует избегать при остром дерматозе с пузырями и мокнутием. Растворы, лосьоны, гели или аэрозоли рекомендуется использовать на участках дерматоза, покрытых волосами. Кремы и лосьоны предпочтительнее для интертригинозных областей. Гели и аэрозоли употребляются для лечения воспалительных изменений на слизистых.

8. Как классифицируются по активности местные кортикостероидные средства?
Многие авторы в США разделяют местные кортикостероидные препараты по активности на 7 категорий: 1) сверхактивные, 2) высокоактивные, 3) высоко-среднеактивные, 4) среднеактивные, 5) низко-среднеактивные, 6) умеренно активные, 7) низкоактивные. Автор же отдает предпочтение разделению их по активности на 4 группы.

9. Как местные стероидные препараты подавляют воспаление кожи?
Противовоспалительное действие местных стероидных средств является сложным и разнонаправленным. Один из наиболее существенных эффектов достигается непрямым действием. Молекула стероидного препарата соединяется со специфическими цитоплазматическими стероидными рецепторами и транспортируется к ядру клетки, где она взаимодействует с участками ДНК ядра, имеющими высокую способность к связыванию. Белки, называемые липокортинами, под влиянием стероидов начинают синтезироваться клетками-мишенями. Имеются убедительные свидетельства, что эти белки ингибируют фосфолипазу А₂ и ферменты, необходимые для образования ара-хидоновой кислоты. Это ингибирование приводит к уменьшению формирования определенных активных медиаторов воспаления, включая простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов. Есть данные, что эти белки уменьшают проницаемость стенок сосудов.
Стероидные молекулы способны прикрепляться к мембранам клеток, нарушая их функцию. Возможно, именно таким способом стероиды вызывают патологическое слипание клеток, уменьшение клеточного фагоцитоза и подавление высвобождения лизосомальных ферментов. Другой немедленный эффект местного применения стероидов — сужение сосудов, приводящее, соответственно, к уменьшению отека ткани, эритемы и температуры в данном месте. Применяемые местно стероиды оказывают также глубокое влияние на клетки воспаления. Наблюдается снижение миграции нейтрофильных лейкоцитов, фагоцитоза, прилипания и сокращение их числа в местах воспаления. Кроме того снижаются функция и число моноцитов, лимфоцитов и клеток Лангерган-са в местах воспаления.

10. Какое действие оказывают местно применяемые стероиды на эпидермис?
При местном применении сверхсильных стероидов в течение 7 дней может наблюдаться истончение эпидермиса. После 3-х недель местного применения активных стероидов все слои эпидермиса уменьшают свою толщину примерно в два раза. Истончение эпидермиса, особенно рогового слоя, нарушает барьерную функцию эпидермиса, увеличивая, таким образом, трансэпидермальную потерю жидкости и раздражимость кожи.

11. Какое действие оказывают местно применяемые стероиды на дерму?
В течение 1-3-х недель при местном применении сверхактивных стероидов объем дермы заметно убавляется. Это происходит в связи с уменьшением выработки фибробла-стами основного вещества дермы, в первую очередь гиалуроновой кислоты, и понижением содержания воды в дерме. После многих недель местного применения стероидов уже не происходит нормального синтеза коллагена и эластина, что приводит к атрофии дермы, истончению кожи, появлению атрофических полосок кожи, телеангиэктазий, ухудшению кровоснабжения с образованием кожной пурпуры и замедленному заживлению ран.

12. Насколько дороги местно применяемые стероиды?
Ежегодно в США продается на 500 млн долл. местных стероидных средств. В 1994 г. средняя цена продаваемых в розницу фирменных местных стероидных средств, выписываемых в больших тубах (45-60 г), составляла:
• Сверхактивные 86-98 центов за 1 г
• Высокоактивные 65-70 центов за 1 г
• Среднеактивные 40-45 центов за 1 г
• Низкоактивные 41-51 центов за 1 г
Эти цены даже несколько повышаются, когда выписывается малое количество стероида. Пациент с атопическим дерматитом с вовлечением в процесс 50 % поверхности кожи, которому предписано 2 раза в день в течение месяца применять местно стероид средней активности, потратит на курс лечения 400-500 долл.

13. Имеются ли системные побочные эффекты при местной стероидной терапии?
С введением в практику более сильных местных стероидных средств проблема системных побочных эффектов стала весьма актуальной. Сверхактивные местные стероиды по силе более чем в 1000 раз превосходят гидрокортизон. Младенцы и дети подвергаются наибольшему риску возникновения системных побочных эффектов, поскольку у них соотношение поверхности и массы тела выше, чем у взрослых, и их организм может оказаться неспособным эффективно трансформировать молекулы стероида. Побочные эффекты включают подавление гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГА), синдром Кушинга, задержку роста, замедление развития, катаракту и глаукому. У взрослых симптомы подавления ГГА системы могут появиться в течение 3-4 суток и после местного применения всего лишь 7,5 г суперактивного стероида ежедневно. Однако клинический синдром Кушинга у взрослых больных наблюдается редко. Сверхактивные стероидные препараты не рекомендуется использовать для лечения детей до 12 лет.

14. Какие местные побочные эффекты наблюдаются при наружном применении стероидов?
Местные побочные эффекты со стороны кожи — самая распространенная проблема при наружном применении стероидов. При использовании активных стероидных препаратов быстро наступает атрофия дермы и эпидермиса, особенно если они наносятся в складках кожи и тех местах, где кожа более тонка. Это ведет к истончению кожи, появлению полосок атрофии, телеангиэктазий, пурпуры и повышению раздражимости кожи. Один из наиболее частых побочных эффектов — появление угрей, угреподобных кожных поражений и усугубление их течения. Неправильное местное использование стероидов у взрослых нередко сопровождается развитием периорального дерматита; почти всегда по этой же причине данное высыпание наблюдается у детей (см. рисунок).

Типичный периоральный дерматит у мальчика, на лице которого применялся местный стероидный препарат средней активности

Побочные эффекты со стороны кожи при местном применении стероидов
Атрофия эпидермиса
Синдром привыкания
Атрофия дермы
Полоска атрофии
Пурпура
Телеангиэктазий
Гипопигментация
Гирсутизм
Периоральный дерматит
Вульгарные угри
Розовые угри
Обострение инфекционных заболеваний кожи
Обострение псориаза
Замедленное заживление ран

15. Действительно ли существуют люди, пристрастившиеся к стероидным препаратам?
Синдром привыкания к местным стероидным препаратам неприятен, действует угнетающе, когда пациент в течение нескольких недель применяет высоко- и среднеактивные стероидные препараты в области лица, заднего прохода и гениталий. Иногда он наблюдается и при использовании низкоактивных стероидов. Обычно пациент жалуется на жжение и боли в местах аппликации стероидов, хотя объективных проявлений не так уж много. Вначале пациент лечится по поводу умеренно выраженного дерматита, который хорошо поддается стероидной терапии. Однако с прекращением местного применения препарата симптомы заболевания быстро проявляются вновь и становятся более выраженными. Таким образом, пациент, несмотря на опасность закрепления этого синдрома, вынужден продолжать использование стероидов. Данный синдром обусловлен истончением рогового слоя и эпидермиса, приводящим к повышению чувствительности кожи к раздражителям. Больной плохо переносит увлажнители, мыло, средства от загара и косметику. Лечение заключается в прекращении местного употребления стероидных препаратов и назначении успокаивающих смягчающих средств, в т. ч. вазелина. Пациента необходимо предупредить, что симптомы заболевания обострятся при отмене стероидного препарата и что иногда требуются недели и даже месяцы для окончательного избавления от них.

16. Укажите несколько наиболее распространенных ошибок, связанных с назначением стероидов.
Поскольку причин для их назначения немало, существует и немало возможностей совершить ошибку.
1. Прописывание чрезмерной или, наоборот, недостаточной дозы препарата.
2. Неправильные диагнозы.
3. Заболевание, которое лечат, не поддается стероидной терапии.
4. Использование препарата слишком короткое или долгое время.
5. Рекомендуемое средство является слишком сильным или слабым.
6. Неспособность распознать побочные эффекты применения стероидных препаратов.
7. Неправильный выбор наполнителя.
8. Использование воздухонепроницаемой пленки.

17. Какие кожные заболевания не поддаются стероидной терапии?
Местные стероидные средства могут вызывать побочные эффекты и ухудшать течение некоторых кожных заболеваний. К заболеваниям, не поддающимся лечению наружными стероидными средствами или усиливающимся при их применении, относятся:
Угри и угреноподобные заболевания кожи
Инфекционные заболевания кожи (грибковые, вирусные, бактериальные)
Сухость кожи и ихтиоз
Розовый лишай
Многоформная эритема
Крапивница
Васкулиты крупных сосудов
Панникулиты
Глубокие гранулематозные поражения кожи
Парапсориаз
Лишай красный отрубевидный волосяной

18. Что такое "Tinea incognito"?
Симптомы, вызываемые грибковой инфекцией, определяются иммунной реакцией организма на ее возбудителя. Местное применение стероидов снижает воспалительную реакцию организма на инфицирующий агент. Вначале они помогают уменьшить выраженность проявлений, связанных с грибковой инфекцией, но, подавляя действие защитных механизмов макроорганизма, они способствуют развитию микроорганизмов. Кроме того, стероиды искажают обычную клиническую картину заболевания, отдаляя, таким образом, постановку правильного диагноза. Необходимо исключить применение сильных местных стероидных препаратов при лечении поверхностных грибковых инфекций.

19. Могут ли наружные стероидные препараты вызвать контактный дерматит?
Да. Контактный дерматит может проявиться в виде аллергической реакции или реакции раздражения. Реакции раздражения достаточно распространены и в большинстве случаев обусловлены наличием пропиленгликоля в используемом препарате. Пациент сразу же после нанесения средства жалуется на жжение и боль. Реакции раздражения чаще наблюдаются при употреблении в качестве основы крема, нежели мази. Истинные аллергические контактные дерматиты наблюдаются реже, но вызывают большее беспокойство. Они могут быть обусловлены действием наполнителя, консерванта, ароматизирующих веществ и самими молекулами стероида, причем в отношении последних часто наблюдается перекрестная чувствительность. Аллергический контактный дерматит следует заподозрить, когда пациент с заболеванием, обычно поддающимся местному лечению стероидами, не реагирует на них или болезнь прогрессирует от применения местной стероидной терапии. Разобраться в этой проблеме поможет аппликационная кожная проба. Контактные аллергические реакции наблюдаются в основном при использовании гидрокортизона, будезонина и тиксокортола и, реже,— бетаметазона, клобетазола, мометазона и триамцинолона.

20. Миссис Джонс принесла в Ваш кабинет 9-месячного ребенка с умеренно выраженным атопическим дерматитом. Какой стероидный препарат для местного применения Вы назначите?
Мазь с несильным действием. Одноразового ежедневного наложения на участки активного воспаления бывает в большинстве случаев вполне достаточно, и препарат не должен применяться более двух раз в день. Смачивание кожи является важной частью лечения, и используемую для этого мазь необходимо накладывать на всю поверхность кожи после каждого купания для предотвращения быстрого испарения и потери жидкости через кожу. При лечении детей в возрасте до 1 года следует назначать стероидные препараты низкой активности.

21. Сорокалетняя женщина обратилась по поводу хронического дерматита ладоней, длящегося в течение 5 лет. Какой местный стероидный препарат Вы назначите?
Сверхактивный стероидный препарат для местного применения. Местные особенности кожи во многом определяют различия во впитывании назначаемых наружно лекарственных средств. (Сравнительное исследование способности к впитыванию выявило значительные различия, зависящие от анатомического расположения: предплечье = 1; спина = 1,7; подошва стопы = 0,14; ладонь = 0,83; волосистая часть головы = 3,5; щека = 13; веки и мошонка = 42). Препарат должен использоваться 2 раза в день в течение 2-х недель с од-нонедельным перерывом. Этот цикл можно повторить 2 или 3 раза, а затем пациента нужно перевести на местные стероидные препараты высокой и средней активности. Правильное смачивание и защита рук от действия раздражающих веществ также является важной частью лечения. Если есть необходимость в длительном лечении пациента местными стероидными средствами высокой или сверхвысокой активности, следует подумать о чередовании лечения с фототерапией или местным применением дегтя.

22. У 35-летней женщины наблюдается умеренно выраженный псориаз с высыпанием бляшек на лице, туловище и волосистой части головы. Какой местный стеро-идный препарат Вы назначите?
Часто возникает необходимость в назначении двух и более местных стероидных препаратов. Лосьоны или растворы, содержащие высокоактивный стероидный препарат, советуют применять в области волосистой части головы, крем с несильным действием — для лица, а высоко- или сверхактивную мазь — для туловища и конечностей. Рекомендуется одно- или двухразовое нанесение препарата после принятия ванны или душа с использованием шампуня. При улучшении состояния кожи действие стероидного препарата можно уменьшить переходом на менее активный агент или понижением частоты применения. Устойчивость к лечению (тахифилаксия) — характерная проблема при лечении псориаза. При трудноподдающемся лечению хроническом заболевании следует подумать о временном отказе от местных стероидных препаратов или о чередовании их с антралином, дегтем, аналогом витамина D (Dovonex) или фототерапией.

23. Миссис Смит принесла в Ваш кабинет своего 6-месячного ребенка с "пеленочным" дерматитом, существующим в течение 2-х недель, какой местный стероидный препарат Вы назначите? Назначите ли Вы какое-либо другое местное лечение?
В местах пеленания используйте только низкоактивные местные стероидные препараты 3 раза в день не дольше 7-10 дней. Такие места закрыты для доступа воздуха, и средне- и высокоактивные стероидные препараты способны вызвать атрофию кожи, привести к появлению атрофических полосок, изъязвлению и усилению вторичной бактериальной инфекции, а также к подавлению ГГА системы и развитию "ягодичной гранулемы" (состояние, характеризующееся стойким высыпанием красно-пурпурных узелков и бляшек в местах пеленания). Хотя истинная этиология этого заболевания является предметом дискуссий, большинство специалистов склоняется к тому, что важную роль в его развитии играет неправильное применение местных стероидных препаратов и вторичный кандидоз. Любой "пеленочный" дерматит, длящийся более 3-х дней, должен предусматривать лечение от вторичной кандидозной инфекции.

24. В каких дозах следует назначать местные стероидные средства?
Назначение как слишком больших, так и слишком малых доз местных препаратов — широко распространенное явление. Эмпирическое правило гласит, что 1 г препарата достаточно для обработки поверхности величиной в 4 ладони взрослого человека. Площадь ладони составляет чуть меньше 1 % площади всей поверхности кожи взрослого человека. Следовательно, для обработки всего тела требуется 30-45 г препарата (применение 2 раза в день в течение 2-х недель = 840-1 260 г); для обработки кистей, головы, лица и паховой области — 1 г (2 раза в день в течение 2 недель = 30 г); для обработки одной ноги — 4 г (2 раза в день в течение 2 недель =120 г); для обработки руки или половины туловища — 3 г (2 раза в день в течении 2 недель = 80 г).

25. Ваш пациент хочет знать, сколько следует накладывать местного лекарственного средства. Что Вы ему ответите?
Во многих исследованиях указывается на существенные различия в подходах и мнениях, когда затрагивается проблема местной лекарственной терапии. Часто пациент при получении рецепта или нескольких упаковок лекарства слышит: "Увидимся через две недели". Очень полезно для врача или медсестры показать непосредственно на пациенте, сколько требуется применить препарата и как правильно это сделать. Отличным инструментом при использовании наружного средства служит ногтевая фаланга. Количество препарата, выдавленного из тюбика с отверстием диаметром 5 мм и занимающего на указательном пальце со стороны ладони расстояние от его кончика до ближайшего сустава, составляет одну дозу (см. рис.). Такая доза равна 0,5 г лекарственного средства, ею можно обработать поверхность, равную площади двух ладоней взрослого человека.

Доза "на кончике пальца" местного лекарственного средства Доза "на кончике пальца"